Файл: Калинченко С.Ю. - Транссексуализм. Возможности гормональной терапии.pdf

Глава 3. Гормональная терапия транссексуализма

Основные принципы гормональной терапии

Больные   транссексуализмом   нуждаются   в адаптации организма к противоположному биологическому 

полу, к которому они сами себя относят. Гормональная терапия играет в этом важную роль.

Причем, если до операции еще можно обойтись без гормональной терапии (хотя лучше начинать ее как 

минимум за 6 мес. до проведения операции, что облегчает течение послеоперационного периода и исключает 
развитие тяжелого пос-ткастрационного синдрома), то после операции, которая включает в себя, как правило, 
проведение гонадэктомии, она становится абсолютно необходимой, потому что помимо поддержания сексуаль-
ного статуса (либидо, вторичные половые признаки) она выполняет еще целый ряд важных функций (табл. У).

В настоящее время существует международная организация профессиональной помощи транссексуалам 

—   Международная   ассоциация  гендерных  расстройств  Гарри  Бенджамина,   которой  разработаны  «Стандарты 
оказания   медицинской   помощи   при   нарушениях   половой   идентичности»   (Тhe  Harry  Benjamin  International 
Gender  Dysphoria  Аssociation   Standarts   of   care   for   gender   identity   disorder,   6

th

  version.   Available 

at:http://www.hbigda.org/soc.html.Retrieved   Noember   17,2002).  Врачи   во   всем   мире,   занимающиеся 
обследованием   и   лечением   людей   с   нарушениями   половой   идентичности,   работают   в   соответствии   с   этими 
стандартами, основной целью которых является достижение профессионального консенсуса между психиатрами, 
терапевтами,   эндокринологами   и   хирургами.   В   России   аналогом   данного   документа   можно   считать   Приказ 
Министерства   здравоохранения   РФ   №   311   от   6   августа   1999   г.   об   утверждении   клинического   руководства 
«Модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств», где также изложены сведения о 
распространенности   данного   явления,   рекомендации   по   формулировке   диагноза,   основные   принципы 
диагностики, лечения и мониторинга людей с различными типами нарушения половой аутоидентификации.

В   частности,   согласно   разработанным   стандартам,   существуют   определенные   требования,   которых 

должен   придерживаться   каждый   терапевт-эндокринолог   перед   началом   гормональной   терапии   у   пациентов-
транссексуалов:  необходимо  убедиться,   что возраст  пациента  достиг   18  лет,  информировать  пациента  о том, 
каких результатов можно добиться с помощью гормональной терапии, а каких — нельзя; объяснить недостатки и 
преимущества   назначаемого   лечения,   объяснить,   какие   изменения   будут   происходить   с   пациентом   на   фоне 
лечения. При необходимости — выдать справку с указанием диагноза и разъяснением того, какие изменения и по 
какой причине происходят с данным пациентом. Как правило, начало гормональной терапии совпадает у таких 
пациентов   с   началом   так   называемого   «теста   реальной   жизнью»,   в   течение   которого   они   пробуют   жить   и 
адаптироваться в новом биологическом поле, и такая справка может быть полезна для разрешения различного 
рода недоразумений, в т. ч. связанных с несоответствием паспортного пола до его смены и внешнего вида.

Кроме   того,   «Стандартами   оказания   медицинской   помощи   при   нарушениях   половой   идентичности» 

рекомендуется получение письменного согласия пациента на прохождение лечения гормональными препаратами, 
отражающего обсуждение проблемы риска и преимуществ гормональной терапии.

3.2. Современные подходы к эстрогенотерапии

Эстрогены (женские половые гормоны) вырабатываются главным образом яичниками, а также корой 

надпочечников, плацентой и семенниками. По химической природе эстрогены являются производными эстранов 
—   С-18-стероидов.   Процесс   превращения   С-19-стероидов   (андрогенов)   в   С-18-стероиды   (эстрогены) 
обеспечивается  ферментом ароматазой,  формирующей  фенольную группу в кольце  А стероидной  структуры. 
Основным   биологически   активным   эстрогеном,   секретируемым   яичниками,   является   эстрадиол,   имеющий 
гидроксильную группу в 17-м положении. В периферической циркуляции могут также определяться эстрогены 

слабой биологической активности: эстрон, секретируемый в надпочечниках и яичниках, и эстриол — продукт 
периферического   метаболизма   эстрогенов.   Наличие   кето-группы   в   17-м   и   3-м   положении   приводит   к 
последовательному снижению эстрогеновой активности.

Определяя физиологическую роль эстрогенов, следует сказать, что процессы половой дифференцировки 

у девочек не зависят от уровня эстрогенов, однако к пубертатному возрасту формирование вторичных половых 
признаков и развитие гениталий полностью опосредовано эстрогенами. Эстрогены индуцируют рост молочных 
желез, рост матки и влагалища, способствуют увеличению костей таза и фемининному распределению жировой 
ткани.   Под   влиянием   эстрогенов  повышаются   пролиферативные   процессы   в   эндометрии,   увеличивается   его 
васкуляризация. Эстрогены  оказывают  метаболический  и холестатический  эффект.  Подобно  всем  стероидам, 
эстрогены способствуют задержке натрия и воды в организме. Эстрогены повышают минерализацию костной 
матрицы  и способствуют   увеличению  костной  массы.  В пубертате  эстрогенам  принадлежит  основная  роль  в 
процессах дифференцировки костного скелета, а также в цикличности гонадотропной регуляции овариальной 
функции у женщин.

Научный подход репродуктивной эндокринологии был заложен в первом десятилетии прошлого века, 

когда   экспериментально   была   доказана   эндокринная   функция   яичников.   Основание   современным 
представлениям в области овариальных стероидов было положено Аlien и Doisy (1923), которые четко показали, 
что яичник вырабатывает два разных вещества: одно из них ответственно за рост и сохранение функций половых 
органов, а второе — за развитие секреторных изменений в эндометрии и сохранение беременности. Впоследствии 
почти одновременно, в 1929 г., в нескольких лабораториях были выявлены и идентифицированы три основных 
эстрогена человека: эстрон, эстриол и 17-В-эстрадиол — наиболее важный и биологически активный эстроген, 
который был синтезирован из мочи жеребых кобыл лишь в 1935 г. В 1934 г. Butenandt впервые выделил вещес-
тво,   обладающее   прогестероновой   активностью,   а  Slotta  точно   расшифровал   структуру   прогестерона.   За 
методику  синтеза  прогестерона       Butenandt      и  его  группа  в 1935   г.  были  удостоены  Нобелевской  премии 
[Goldzieher J.W., 1993].

Дальнейшее   изучение   процессов   синтеза   половых   стероидов   и   их   метаболизма,   а   также   экспрессии 

рецепторов   к   этим   гормонам   в   различных   органах   и   тканях   женского   организма   и   особенностей   их 
взаимодействия с этими рецепторами способствовало раскрытию механизмов развития ряда дисгормональных 
заболеваний у женщин и созданию медикаментозных препаратов, обладающих свойствами половых стероидных 
гормонов, что обеспечило возможность патогенетической терапии заболеваний, сопровождающихся дефицитом 
эстрогенов.

У  женщин  дефицит   эстрогенов,   за  исключением  случаев  врожденного   гипогонадизма,   наблюдается  в 

климактерический   период,   который   определяется   как   физиологический,   генетически   запрограммированный 
период жизни, в течение которого на фоне общих возрастных изменений преобладают инволютивные процессы в 
репродуктивной   системе,   ведущие   к   дефициту   половых   гормонов,   прекращению   детородной,   а   затем   и 
менструальной функции.

Клинический   симптомокомплекс   климактерического   синдрома   включает   в   себя   вазомоторные, 

эндокринологические, обменные и нервно-психические нарушения. Наиболее неблагоприятное последствие — 
это   остеопороз.   Дефицит   эстрогенов   определяет   развитие   симптомов,   характеризующих   патологическое 
состояние органов и тканей, имеющих специфические эстрогеновые рецепторы: повышение сосудистого тонуса, 
усиление вазоспастических реакций, замедление кровотока, нарушение кровообращения, снижение сердечного 
выброса, повышение агрегации тромбоцитов, склонность к тромбоэмболии и ишемии. Все перечисленные из-
менения   функций   сердца,   сосудов,   гемостаза,   а   также   метаболизма   липидов,   углеводов,   возникающие   в 
климактерическом   периоде,   принято   называть   общим   термином   «менопаузальный   метаболический 
синдром» [Лобова Т. А., 2005]. Выделяют две группы органов-мишеней, подверженных действию эстрогенов: 
репродуктивные   (половые   органы,   молочные   железы,   гипоталамус,   гипофиз)   и   нерепродуктивные   (мозг, 
сердечно-сосудистая   система,   костно-мышечная   система,   уретра,   мочевой   пузырь,   кожа,   волосы,   толстый 
кишечник, печень).

Эстрогеноподобный   эффект   в   стероидзависимых   органах   и   тканях   обусловлен   стимулирующим 

воздействием на эстрогенные рецепторы (табл. 4). В настоящее время выделено два типа эстрогенных рецепторов 
(а, B) [Наrris H. А.., 2002].

Эстрогены связываются с а- и  B-эстрогенными рецепторами, но сродство к разным типам рецепторов 

может быть различным. Например, эстрадиол одинаково связывается с обоими типами рецепторов, эстрон имеет 
слабую связь с a-рецептором [Кuiреr G. G., 1997], в то время как этинилэстрадиол обладает в два раза большей 
активностью в отношении а-рецепторов [dе Gооуег еt аl., 2002]. Эстрогены принято относить к так называемым 
чистым   агонистам   эстрогенных   рецепторов,   поскольку   они   оказывают   прямой   стимулирующий   эффект   на 
данный тип рецепторов. Однако сила вызываемого рецепторного ответа может варьировать в зависимости от 
типа используемого эстрогена [Смeтник В. П., 2003].

Отличия   в   экспрессии   субтипов   эстрогенных   рецепторов   в   различных   органах   и   системах,   а   также 

способность   разных   видов   синтетических   прогестагенов   оказывать   стимулирующее   воздействие   на   эти 
рецепторы обеспечивают возможность дифференцированного подхода к выбору гормональных препаратов.

Патогенетически   обоснованным   методом   лечения   симптомов,   связанных   с   дефицитом   эстрогенов, 

является назначение заместительной гормональной терапии (ЗГТ), цель которой — фармакологическая замена 
гормональной функции яичников.

Началом   применения   ЗГТ   считают   40-е  годы  XX  столетия,   когда   в  США  были  созданы   препараты, 

содержащие  конъюгированные  эстрогены  (смесь   10   различных  компонентов),   выделенные  из  мочи   жеребых 
кобыл. Хотя впервые ЗГТ была введена в медицинскую практику около 100 лет назад, первая публикация в 
медицинском журнале появилась в 1896 г. об использовании экстракта яичников коров для лечения женщин 
после овариоэктомии.

Лишь в 1970-х годах появилась комбинированная ЗГТ, сочетающая эстрогены и гестагены (прогестерон). 

К настоящему времени создано множество препаратов с различными особенностями химической структуры и 
биологической   активности   их   компонентов,   формами   выпуска,   путями   введения,   режимами   и   схемами 
назначения,   требующие   от   врача   специальной   подготовки   с   возможностью   оценить   эффективность   и 
переносимость ЗГТ на каждом этапе лечения. В последние годы продолжаются разработки препаратов с избира-
тельным влиянием на гормонально-зависимые органы, обеспечивающие высокую эффективность и безопасность, 
так называемые тканеселективные регуляторы эстрогенной активности (STEAR).

На сегодняшний день препараты, доступные в России для лечения недостаточности эстрогенов, согласно 

Международной классификации лекарственных средств, принято разделять на следующие группы:

 1 Традиционная заместительная гормональная терапия:

●

чистые эстрогены (конъюгированные эстрогены, 17-B-эстрадиол, эстрадиола валерат);

●

комбинированная эстроген-гестагенная терапия (циклический режим и непрерывный режим); 

●

комбинированная     эстроген-андрогенная

терапия.
2       Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов — SERM: 

●

тамоксифен; 

●

ралоксифен.

3       Тканеселективные регуляторы эстрогенной активности — SТЕАR (тиболон).
«Натуральные» эстрогены — это препараты эстрогенов, которые по химической структуре идентичны 

эстрадиолу,   синтезируемому   в   организме   женщин.   Благодаря   современным   технологиям   эстрадиол   создан 
синтетически,   но   по   химической   структуре   идентичен   натуральному   и   обладает   высоким   качеством. 
Используемые в настоящее время в клинической практике препараты эстрадиола содержат:

1. Синтетический «натуральный» 17-В-эстрадиол. 
2   Эстрадиола   валерат,   который   подвергается   биотрансформации   в   печени   в   эстрадиол.   Поэтому 

эстрадиола   валерат   рассматривается   как   предшественник   натуральных   эстрогенов,   которые   образуются   в 
организме из синтетических. Он попадает в кровоток после превращения его в печени в натуральный эстроген — 
эстрадиол.

3. Эстрон (Е1) и эстрон-сульфат (Е1-S) — фолликулин.
4.  Конъюгированные эстрогены. Представляют собой так называемые натуральные эстрогены. Они не 

содержат  эстрогенов человека,  их получают  из  мочи жеребых  кобыл.  Поэтому  более  правильно  употреблять 
термин   «конъюгированные   эквин-эстрогены».   Существуют   также   конъюгированные   эстрогены   (С.Е.S.), 
получаемые из растительных стероидов.

Известны 2 основных пути введения эстрогенных препаратов — энтеральныи и парентеральный (рис. 1) 

[СметникВ. П., 2000].

Оральные   эстрогены   просты   и   удобны   в   применении,   они   оказывают   положительный   клинический 

эффект при типичном климактерическом синдроме, урогенитальных расстройствах, успешно используются для 
профилактики   и   лечения   постменопаузального   остеопороза,   снижения   частоты   сердечно-сосудистых 
заболеваний   и   улучшения   качества   жизни.  Пероральные   препараты   эстрогенов   оказывают   положительное 
влияние   на   некоторые   показатели   липидного   спектра   крови:   снижение   общего   холестерина,   снижение 
липопротеинов   низкой   плотности   (ЛНП),   повышение   липопротеинов   высокой   плотности   (ЛВП),   снижение 
уровня окисления ЛНП. Отмечено положительное влияние на обмен в эндотелии сосудов (синтез оксида азота, 
простациклина и др.), что способствует снижению резистентности сосудов.

Однако при использовании пероральных препаратов эстрогенов, необходимо учитывать следующее:

●

возможно неполное всасывание оральных эстрогенов в желудочно-кишечном тракте, особенно при его 
заболеваниях;               

●

требуются высокие дозы препаратов для достижения терапевтического эффекта;

●

ежедневное принятие таблетки сопровождается пиками концентрации эстрадиола в крови;

●

активный метаболизм при прохождении через печень;

●

повышение концентрации эстрогенов в печени может стимулировать синтез различных биологически 
активных веществ: факторов свертывания, ангиотензина, глобулина, связывающего половые стероиды 
(ГСПС), тироксинсвязывающего глобулина;

●

повышение синтеза триглицеридов, особенно под влиянием конъюгированных эквин-эстрогенов, что 
может быть связано также с гиперинсулинемией, с увеличением концентрации факторов прокоагуляции, 
которые непосредственно вовлечены в процесс формирования атерогенных бляшек; 

●

пациентки иногда не отвечают на оральную ЗГТ, что может быть связано с измененной 
чувствительностью к незначительным колебаниям уровня эстрадиола или с активным связыванием его 
белками, или нарушением всасывания его в желудочно-кишечном тракте;

●

низкий   биологический   эффект   или   неадекватное   действие   может   быть   выявлено   при   определении 
уровней   эстрадиола   и   ФСГ   в   сыворотке   крови   через   12ч   после   орального   приема.   Если   повышено 
связывание эстрадиола, то уровень его может быть нормальным, при отсутствии снижения ФСГ (> 40-50 
МЕ/л),   содержание   которого  обычно   интенсивно   снижается   на   фоне   приема  препаратов  эстрогенов. 
Изложенные факторы могут влиять на фармакокинетику гормональных препаратов, вызывать колебания