Добавлен: 01.02.2019
Просмотров: 10196
Скачиваний: 12
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
138
ном введении эффект молсидомина развивается через 10 минут, а про-
должительность действия 6-8 часов. Его часто комбинируют с бета-
адреноблокаторами.
Частым осложнением применения нитратов является головная боль,
связанная с расширением сосудов мозга (особенно венозных), реже на-
блюдается гипотензия и вызываемая ею рефлекторная тахикардия. Го-
ловные боли после приема препаратов нитроглицерина не являются про-
тивопоказаниями к его применению, т. к. через 1-2 недели систематиче-
ского их употребления исчезают (феномен привыкания). Привыкание к
нитратам связывают с истощением запаса тиоловых соединений (напри-
мер, глутатиона). К нитропруссиду, высвобождающему оксид азота без
образования нитрозотиолов, толерантность не развивается.
Блокаторы п/з Са-каналов (верапамил; нифедипин) расслабляют
гладкие мышцы коронарных артерий, что увеличивает объемную ско-
рость коронарного кровотока. Расширение артериальных сосудов боль-
шого круга кровообращения и снижение ОПС уменьшают постнагрузку на
сердце. Снижение внутриклеточной концентрации Са2+ в миокардиоци-
тах ведет к уменьшению силы сокращений сердца, что также понижает
потребность миокарда в кислороде. Верапамил внутрь используют для
профилактики приступов стенокардии курсами от 2 до 6 недель, назначая
ежедневно 3-4 раза. Внутривенно его вводят для купирования приступов
стенокардии.
ПРОТИВОАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Средства, используемые для профилактики и лечения атеросклероза и его ос-
ложнений (ишемических поражений миокарда, мозга, почек и др. органов).
Развитие атеросклероза связывают с проникновением атерогенных
липопротеинов (липопротеинов низкой плотности ЛПНП, содержащих
апопротеин В-100) в стенку сосудов, задержкой в интиме сосудов (апопро-
теин В-100 обладает аффинитетом к гликоаминогликанам интимы) и по-
глощением макрофагами с помощью рецепторов ЛПНП. Этот процесс ог-
раничен обратной отрицательной связью (прекращение синтеза рецепто-
ров ЛПНП). При изменении химической структуры ЛПНП (например,
окислении), рецепторы ЛПНП «не узнают» их. Но макрофаги поглощают
такие ЛПНП через скавенжер-рецепторы без ограничения (отрицательная
связь отсутствует), увеличиваются в размерах и превращаются в «пени-
стые клетки», которые гибнут, а высвобождаемые холестерин и тригли-
цериды участвуют в образовании атеросклеротической бляшки. ЛПВП
(липопротеины высокой плотности) противодействуют развитию атеро-
склероза: в связи с малыми размерами легко проникают через неповреж-
денный эндотелий, не задерживаются в интиме сосудов (не содержат апо-
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
139
протеин В-100), поглощают избыток холестерина и удаляют его из инти-
мы сосудов. Холестерин ЛПВП утилизируется печенью.
Основные направления, позволяющие уменьшить повреждение со-
судов: снижение концентрации в крови атерогенных липопротеинов и,
следовательно, их отложения в стенке сосудов с помощью гиполипидеми-
ческих средств, уменьшение вероятности повреждения сосудистой стенки
с помощью антиоксидантов, ангиопротекторов и антиагрегантов, что спо-
собствуют замедлению роста бляшек.
Средства и классификация
Гиполипидемические средства
Lovastatinum. Применяют в таблетках по 0,02 и 0,04 (по 1 таблетке после
ужина)
Colestipolum
Gemfibrozilum
Phenofibratum
Acidum nicotinicum. Применяют внутрь в порошках (по 0,5 – 1,0 3-4 раза в
день).
Антиоксиданты
Acidum ascorbinicum. Применяют в табл. по 0,025 и 0,1 (по 1 табл. 3-5 раз в
день).
Tocopheroli acetas
Mexidolum
Ангиопротекторы (эндотелиотропные средства)
Parmidinum
Антиагреганты
Acidum acetylsalicylicum. Выпускают в таблетках по 0,25 и 0,5 (применяют
примерно по 0,1 1 раз в день).
Гиполипидемические средства – вещества, понижающие концентра-
цию в крови атерогенных липопротеинов (низкой (ЛПНП) и очень низкой
плотности (ЛПОНП), богатые холестерином). Колестипол - анионобмен-
ная смола, связывающая в кишечнике холестерин и желчные кислоты (се-
квестранты) и способствующая их выведению из организма. Это приводит
к усилению синтеза желчных кислот, а, следовательно, повышению по-
требления холестерина гепатоцитами и уменьшению синтеза ЛПОНП.
Ловастатин (представитель группы статинов: аторвастатин, мева-
статин, росувастатин и симвастатин и др.) угнетает активность фермента
3-окси-3-метил- глутарил-КоА-редуктазы и угнетает синтез холестерина
на стадии образования мевалоновой кислоты. В итоге нарушается образо-
вание в печени ЛПОНП с последующим снижением содержания в крови
ЛПНП. Характерный побочный эффект — миопатия, которая проявляется
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
140
болями в мышцах конечностей. Статины нельзя комбинировать с фибра-
тами, которые также вызывают сходную миопатию.
Гемфиброзил (а также относящиеся к группе фибратов клофибрат,
фенофибрат и др.) стимулируют ядерные рецепторы, активирующие про-
лиферацию пероксисом (альфа-типа), что вызывает повышение активно-
сти липопротеинлипазы эндотелия сосудов и синтеза апобелков антиате-
рогенных ЛПВП. Это сопровождается усилением катаболизма ЛПОНП и
переносом части холестерина в печень . Клофибрат усиливает секрецию
холестерина в желчь и это может привести к образованию желчных кам-
ней в желчном пузыре и желчевыводящих протоках.
Никотиновая кислота в больших дозах (3,0 / сутки) угнетает процесс
липолиза в адипоцитах, что уменьшает поступление свободных жирных
кислот в плазму крови, в гепатоциты и угнетает синтез ЛПОНП. Никоти-
новая кислота угнетает катаболизм ЛПВП и увеличивает их количество в
плазме крови.
Большинство гиполипидемических средств при длительном приеме
вызывают компенсаторное увеличение количества рецепторов ЛПНП, что
приводит к более интенсивному захвату их клетками, удалению из плаз-
мы крови и катаболизму. Они также способствуют повышению в крови
концентрации ЛПВП, которые транспортируют избыточный холестерин
из тканей в печень с последующим превращением его в желчные кислоты.
Так как, гипотетически, проникновение атерогенных липопротеи-
дов в интиму сосудов происходит в местах повреждения эндотелия, ко-
торое связывают со свободнорадикальным окислением жиров, для его
предотвращения применяют антиоксиданты – «тушители» свободных
радикалов и перекисного окисления липидов. Для этого используют ви-
тамины группы Р (Rutinum, Quercetinum) и аскорбиновую кислоту. При-
родными антиоксидантами являются токоферолы. Связывая свободные
радикалы, токоферолы обрывают аутокаталитический процесс перекис-
ного окисления липидов и препятствуют повреждению клеточных мем-
бран. Аналогичными свойствами обладают синтетические антиоксидан-
ты, например, мексидол.
Пармидин, антагонист брадикинина, уменьшает отек и снижает
проницаемость эндотелия для атерогенных липопротеинов. Также спо-
собствует регенерации эластических и мышечных волокон в местах отло-
жения в стенке сосудов холестерина, улучшает микроциркуляцию в сосу-
дистой стенке, препятствует агрегации тромбоцитов. Известно, что пере-
киси липидов ингибируют простациклинсинтазу и активируют агрегацию
тромбоцитов. Агрегация сопровождается высвобождением веществ (фак-
тора активации тромбоцитов), способствующих образованию атероматоз-
ных бляшек. Это оправдывает применение и других антиагрегантов.
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
141
СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКИХ И
РЕПЕРФУЗИОННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ОРГАНОВ
Гибель клеток, лишенных адекватного снабжения кислородом, обу-
словлена нехваткой энергии, потерей ионных трансмембранных градиен-
тов, деполяризацией цитоплазматических мембран, повышением их ион-
ной проводимости, вхождением из внеклеточного пространства большого
количества ионов натрия (и набуханием клеток), кальция с активацией
внутриклеточных ферментов (протеаз и фосфолипаз), разрушающих кле-
точные структуры.
Терапия, направленная на предотвращение гибели клеток (некроза)
может осуществляться на органно-клеточном и клеточно-субклеточном
уровне.
Органно-клеточный уровень:
Восстановление кровотока в очагах ишемии с помощью фибриноли-
тиков и препятствование роста тромба с помощью антикоагулянтов.
Расширение сосудов, например, миотропными спазмолитиками, ан-
тагонистами кальция.
Уменьшение отека мозга с помощью средств дегидратации - быстро-
действующих мощных петлевых салуретиков - фуросемид и осмотических
диуретиков - маннит.
Клеточно-субклеточный уровень:
Оптимизация энергообразования веществами, увеличивающими об-
разование АТФ не за счет окисления свободных жирных кислот, а в ре-
зультате использования глюкозы как более продуктивного источника
энергии. К ним относят триметазидин, ингибирующий бета-окисление
жирных кислот, и милдронат, уменьшающий транспорт этих кислот в ми-
тохондрии
в
результате
ингибиции
фермента
i-бутиробета-
ингидроксилазы. В эксперименте профилактическое длительное введение
милдроната предупреждает вызываемое изадрином нарушение метабо-
лизма миокарда и повреждение клеток сердца. Сходными свойствами в
отношении мозга обладают ноотропы.
Уменьшение повышенной ионной проводимости цитоплазматиче-
ских мембран достигается использованием блокаторов потенциалозави-
симых ионных каналов. Блокаторы потенциалозависимых Nа+-каналов и
вещества, ускоряющие их инактивацию, уменьшают перегрузку клеток
Nа+, что способствует сохранению в клетках АТФ и препятствует реверсии
работы Nа
+
/Са
2+
-обменника. Для этой цели могут быть использованы ли-
докаина гидрохлорид и мексилетин.
Блокаторы п/з Са
2+
-каналов уменьшают поступление Са
2+
из внекле-
точной жидкости в цитоплазму миокардиоцитов и нейронов и уменьше-
ние высвобождения Са
2+
из цистерн сарко- и эндоплазматического рети-
кулума. Уменьшение внутриклеточной концентрации Са
2+
ослабляет Са
2+
-
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
142
зависимые процессы повреждения клеток. Такими свойствами обладает
верапамил, блокирующий в используемых дозах не только кальциевые, но
и п/з Nа
+
-каналы. Верапамил плохо проникает через ГЭБ. Поэтому для ле-
чения ишемического инсульта необходимы липофильные блокаторы п/з
Са2+-каналов, способные проникать через ГЭБ и накапливаться в мозге.
Такими свойствами обладает структурный аналог нифедипина нимоди-
пин. Показано также применение других средств, расширяющих сосуды
мозга (винпоцетин и др.). Винпоцетин обладает прямым релаксирующим
влиянием на гладкую мускулатуру сосудов преимущественно головного
мозга в результате накопления цАМФ (угнетение ФДЭ).
Предотвращение свободнорадикального повреждения клеточных
мембран. Для уменьшения реперфузионных повреждений клеточных
мембран, в основе которых лежат процессы перекисного окисления липи-
дов, используют препараты антиоксидантов (токоферол, аскорбиновую
кислоту, глутатион).
Nimodipinum
Vinpocetinum
Mildronatum
Trimetazidinum
СЕРДЕЧНЫЕ СРЕДСТВА
Средства, увеличивающие минутный объем крови (МОК), прямо действуя
на сердечную мышцу и повышая ее сократимость. Делятся на кардиотони-
ческие, увеличивающие МОК, не увеличивая частоты сердечных сокращений
и потребления кислорода сердечной мышцей, и кардиостимулирующие, уве-
личивающие МОК, повышая частоту сокращений, энергообразование и по-
требление кислорода сердцем (некоторые учебники распространяют тер-
мин кардиотонические средства на все сердечные).
Кардиотонические средства включают сердечные гликозиды и не-
гликозидные кардиотоники.
Сердечные гликозиды (СГ)
Сердечными называют гликозиды (т.е. соединения сахаров с др. моле-
кулами), обладающие кардиотонической активностью. Как все гликозиды,
распадаются при гидролизе на сахарную (гликон) и несахарную (генин)
часть. Гликоном могут быть моно-, ди-, и трисахара. Генин СГ имеет сте-
роидную структуру (производное циклопентанпергидрофенантрена), 17-я
позиция которой замещена ненасыщенным лактонным (5-ти или 6-ти
членным) кольцом. Генин является носителем кардиотонической актив-