Добавлен: 01.02.2019
Просмотров: 10194
Скачиваний: 12
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
143
ности. Сахарная часть молекулы гликозида усиливает кардиотоническую
активность генина и в значительной степени определяет фармакокинети-
ку сердечного гликозида. Основным источником СГ являются гликозидо-
носные растения.
Средства и классификация
Гликозиды пурпурной наперстянки (Digitalis purpureа)
Digitoxinum
Гликозиды шерстистой наперстянки (Digitalis lаnata)
Digoxinum. Выпускают в таблетках по 0,00025 и 0,025 % растворе в ампу-
лах по 1 мл. Ампульный раствор вводят в/в медленно, предварительно
разведя в 10-20 мл изотонического раствора хлорида натрия или глюкозы.
Гликозиды строфанта (Strophanthus Kombe) и майского ландыша
(Convallaria majalis)
Strophanthinum (Oubainum). 0,025 и 0,05 % раствор в ампулах по 1 мл, ко-
торый вводят в/в, как дигоксин.
Corglyconum
Гликозидосодержащие препараты, из адониса (Adonis vernalis) и желтуш-
ника (Erysimum diffusum)
Adonisidum Новогаленовый препарат из травы горицвета весеннего. Вы-
пускается во флаконах по 15 мл, назначается внутрь по 15-30 капель на
прием 3-4 раза в день.
Cardiovalenum Комбинированный препарат, содержащий сок желтушника,
адонизид, камфору, экстракт валерианы и бессмертника. Выпускается и
назначается как адонизид.
Основное действие гликозидов направлено на сердце и почки. Дейст-
вуя на сердце, гликозиды в терапевтических дозах повышают силу сокра-
щений (положительное инотропное, "систолическое" действие), понижают
частоту сокращений (отрицательный хронотропный эффект), уменьшают
скорость проведения (отрицательный дромотропный эффект).
Инотропное действие обусловлено прямым влиянием СГ на мышеч-
ные клетки сердца. В терапевтических концентрациях СГ на 40-50 % инги-
бируют Na,K-АТФазу. Откачивание ионов Nа из клетки снижается, умень-
шается трансмембранный градиент ионов натрия. Это изменяет направле-
ние обмена ионов диффузионным Na,Са - обменником сарколеммы. Внут-
риклеточный натрий начинает обмениваться на внеклеточный кальций.
Поступающие в миокардиоциты ионы Са накапливаются в СПР. СГ фикси-
руются на хемочувствительных Са-каналах цистерн СПР, повышая их чув-
ствительность к ионам Са, поступающим через п/з Са-каналы сарколеммы в
систолу. В результате Са-каналы СПР открываются чаще, большее количе-
ство ионов Са выходит из цистерн СПР в саркоплазму и быстрее создается
инактивирующая тропонин (т.е. активирующая актин - миозиновое взаи-
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
144
модействие) концентрация ионов Са. Облегчается и ускоряется взаимодей-
ствие актина и миозина в миокардиоцитах, что проявляется увеличением
развиваемого сердечной мышцей напряжения и скорости его развития.
Уменьшение ЧСС вызывается рефлекторным повышением тонуса
центров блуждающего нерва. Гликозиды повышают возбудимость баро-
рецепторов дуги аорты и каротидного клубочка, а также чувствитель-
ность межмышечных механорецепторов сердца к сдавлению их при сис-
толе (аорто – кардиальный, сино-кардиальный и кардио-кардиальный
рефлексы). Уменьшение частоты сокращений увеличивает диастоличе-
скую паузу и наполнение полостей сердца, от которого зависит ударный
объем. Возбуждение центров блуждающих нервов объясняет также угне-
тающее влияние СГ на атриовентрикулярную проводимость. Возбуди-
мость сердца при воздействии терапевтических доз изменяется не зако-
номерно: она может несколько возрастать или снижаться.
Определенное значение имеет также способность СГ устранять ве-
нозный застой и снижать центральное венозное давление, что делает не-
возможным учащение сердечного ритма в результате рефлекса Бейн-
бриджа с устьев полых вен. Тонус артериальных сосудов гликозиды по-
вышают только в токсических дозах;лишь гликозиды наперстянки в тера-
певтических дозах могут сужать венечные сосуды сердца.
Влияние СГ на функцию других органов и систем, как правило, явля-
ется следствием вызываемого ими увеличения МОК. Это способствует по-
вышению САД, особенно если оно было сниженным. СГ увеличивают диу-
рез. В основном оно обусловлено увеличением МОК, что устраняет гипок-
сию почек и выброс ренина юкстагломерулярными клетками. Поскольку
мочегонный эффект СГ часто выявляется раньше, чем влияние на сердце и
МОК, возможно, , что он обусловлен также прямым их действием на почки.
СГ угнетают Nа,К-АТФазу базальной мембраны эпителиальных клеток по-
чечных канальцев, что сопровождается понижением реабсорбции ионов Nа.
СГ разных растений различаются фармакодинамическими и фарма-
кокинетическими свойствами. Систолическое действие дигитоксина не
самое сильное, но отрицательное хронотропное и мочегонное выражены
сильнее, чем у других СГ. Наиболее сильное инотропное действие у стро-
фантина. Дигитоксин лучше всех (95 %) всасывается в ЖКТ, но действие
развивается через 12-24 часа, поскольку легко адсорбируется белками
плазмы крови. Почками почти не выводится, т.к. связан с белками плазмы.
Основная часть его выводится с желчью в кишечник, где снова всасывает-
ся почти полностью (гепато-энтеральная циркуляция). Поэтому за сутки
элиминирует не более 10 % введенной дозы и действие после отмены)
продолжается 7-14 дней. Дигитоксин легко кумулирует, что создает опас-
ность его передозировки. Поэтому дигитоксин назначается в два этапа:
вначале сравнительно большие дозы (период насыщения, чаще 2-5 дней), а
затем переходят на умеренные поддерживающие дозы.
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
145
Дигоксин всасывается в ЖКТ хуже, чем дигитоксин (70 %). При вве-
дении внутрь действие наступает через 1,5-2 час, достигая максимума че-
рез 6-8 часов. При в/в введении признаки действия дигоксина наблюда-
ются через 20-30 минут, максимальный эффект через 2-4 часа. Выводится
дигоксин преимущественно с желчью, но так как в ЖКТ всасывается не
полностью, то за сутки элиминирует примерно 30 % введенной дозы, а
продолжительность действия дигоксина составляет 36-40 часов. Насы-
щающая доза дигоксина - 15 мкг/кг массы тела, т.е. примерно 1 мг, т.е. 4
таблетки по 0,25 мг в сутки для пациента весом 70 кг. Поддерживающая
доза, если ее вводить через каждые 40 часов (t
1/2
дигоксина), должна со-
ставлять 0,5 мг, а суточная поддерживающая доза (0,5*24): 40 = 0,3 мг
(практически одна таблетка, содержащая 0,25 мг).
Строфантин из ЖКТ практически не всасывается (5 %). Его вводят
исключительно внутривенно. Белками плазмы адсорбируется слабо и
действие его развивается через 7-10 минут, достигая максимума через 1,5-
2 часа. Выделяется отчасти почками, но главным образом с желчью в ки-
шечник. Поскольку выведенный в кишечник строфантин не всасывается,
за сутки выделяется не менее 70 % введенной дозы и продолжительность
действия составляет 16-18 часов. Строфантин кумулирует значительно
слабее, чем гликозиды наперстянок.
Гликозиды адониса и желтушника, хорошо всасываются в ЖКТ. Дей-
ствие их развивается через 40-100 минут, но продолжается 6-7 часов, т.к.
эти гликозиды быстро метаболизируются в печени и выводятся почками.
СГ показаны для лечения различных форм сердечной недостаточно-
сти, т.е. такой формы патологии, когда из-за понижения силы сердечных
сокращений понижается МОК. Различают две патогенетических формы
сердечной недостаточности: от перегрузки – гипертрофированного серд-
ца (понижается способность использовать энергию для сокращения) и от
повреждения – миокардиального типа (понижается способность генери-
ровать энергию). Так как СГ улучшают кальциевый механизм актомиози-
нового взаимодействия и утилизацию запасенной в форме АТФ энергии,
то эффективны при «недостаточности от перегрузки». Но их можно ис-
пользовать и при недостаточности от повреждения, поскольку они не ис-
тощают энергетических запасов миокарда.
Гликозиды, выпускаемые в инъекционной форме (строфантин, дигок-
син, коргликон), применяют, прежде всего, при острой левожелудочковой
недостаточности, хотя возможно их назначение и при других формах. Перо-
ральные формы (дигоксин и дигитоксин) используют исключительно при
хронических формах сердечной недостаточности. Дигитоксин показан при
хронической правожелудочковой недостаточности с выраженной тахикар-
дией и отеками тела. Препараты адониса и желтушника, ввиду отсутствие
кумуляции и невысокой кардиотонической активности, применяются амбу-
латорно для поддерживающего лечения сердечной недостаточности.
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
146
СГ, улучшая качество жизни при хронической сердечной недоста-
точности, не увеличивают продолжительности жизни больных. Поэтому
при лечении этой формы патологии наряду с СГ, рекомендуется уменьше-
ние нагрузки на сердца, с помощью мочегонных, ингибиторов ангиотен-
зин-конвертирующего энзима и других средств, снижающих ОЦК, ОПС и
САД. Уменьшение сердечного выброса компенсаторно усиливает актив-
ность симпатической и ренин-ангиотензинной систем, что вызывает
функциональные и структурные изменения миокарда («ремоделирова-
ние») и прогрессирование сердечной недостаточности. Систематическое
применение β -адреноблокаторов улучшает состояние больных и снижает
смертность (несмотря на снижение ими работы сердца). По-видимому, это
связано с уменьшением чрезмерных влияний симпатической нервной
системы и РАС на сердце и ослаблением ремоделирования.
Токсическое действие СГ проявляется нарушением ритма сердечных
сокращений (атрио-вентрикулярная блокада, экстрасистолии, вплоть до
мерцания желудочков, являющейся частой причиной смерти при передо-
зировке этих средств). Сердечным аритмиям нередко предшествуют или
сопутствуют тошнота и рвота (обусловлены возбуждением триггерной
зоны рвотного центра), тахикардия, мышечная слабость, нарушение зре-
ния. Для лечения аритмий, вызываемых токсическими дозами СГ, исполь-
зуют противоаритмические средства, особенно соли калия, хелаторы ио-
нов кальция (трилон Б) и унитиол.
Негликозидные кардиотоники
К группе негликозидных сердечных средств относят некоторые ин-
гибиторы фосфодиэстеразы-III (амринон, милринон), сенсибилизаторы
миофиламентов к ионам Са (левосибендан, сульмазол). При острой недос-
таточности сердца у детей в качестве негликозидного кардиотоника ино-
гда используют глюкагон. Как кардиотоник может использоваться дофа-
мин в малых дозах (2-5 мкг/кг/мин). Активируя альфа
1
-адренорецепторы
желудочков сердца, он увеличивает МОК, без повышения частоты и по-
требности в кислороде, со понижением ОПС, что делает его средством вы-
бора при острой сердечной недостаточности при инфаркте миокарда и
других неотложных состояниях.
Кардиостимулирующие средства
Они представлены адреномиметиками и метилксантинами.
Адреномиметики
Adrenalini hydrochloridum. Применяют в 0,1 % растворе в ампулах по 1 мл
(п/к, в/м или в/в при необходимости).
Dobutaminum
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
147
Dofamini hydrochloridum (в больших дозах)
Метилксантины
Coffeinum- natrii benzoas. Применяют преимущественно 10 % и 20 % рас-
твор в ампулах по 1 и 2 мл (п/к или в/в при необходимости).
Euphyllinum. Применяют таблетки по 0,15 (1-3 раза в день) и 24 % раствор
по 1 мл (в/м при необходимости) или 2,4 % раствор в ампулах по 10 мл
(в/в при необходимости).
В основе механизма инотропного действия кардиостимуляторов ле-
жит повышение концентрации цАМФ в миокардиоцитах. Адреномиметики
вызывают это, активируя бета-адренорецепторы и стимулируя АЦ, а ме-
тилксантины — блокируя фосфодиэстеразы (I и II). цАМФ через протеин-
киназы фосфорилирует кальциевые п/з каналы цитоплазматической
мембраны, повышая их проводимость, и устраняет дефицит энергообра-
зования, оптимизируют синтез АТФ (протеинкиназы фосфорилируют
фосфорилазу и липазу и усиливают энергообразование).
Кардиостимуляторы, как правило, повышают частоту сердечных со-
кращений (адреналин, изадрин). Добутамин - бета
1
-адреномиметик, по-
вышает силу сердечных сокращений в большей степени, чем частоту. Ко-
феин возбуждает центр блуждающих нервов, но в больших дозах за счет
прямого действия на ведущие узлы миокарда повышает их возбудимость.
Кардиостимулирующие средства мало эффективны при недостаточ-
ности от «перегрузки» (особенно при хронических формах), но эффективны
при недостаточности от повреждения (но не при инфаркте, т.к. повышают
потребность сердца в кислороде). Способность кардиостимуляторов усили-
вать энергообразование в сердечной мышце имеет, по-видимому, сущест-
венное значение при этой патогенетической форме сердечной недостаточ-
ности, поскольку повреждение митохондрий сопровождается дефицитом
энергообразования в миокардиоцитах. Добутамин используется для крат-
ковременного усиления сокращений миокарда при угрозе острой сердеч-
ной недостаточности, в том числе при операциях на сердце.
Принципы лечения сердечной недостаточности
Для устранения сердечной недостаточности - формы патологии, при
которой из-за снижения силы сокращений сердце снижается насосная
функция, понижается МОК используются два основных направления: по-
вышение силы сердечных сокращений с помощью сердечных средств или
уменьшение нагрузки на миокард (для уменьшения преднагрузки ОЦК
используют салуретики, для уменьшений постнагрузки ОПС -
сосудорасширяющие средства разных типов, особенно ингибиторы РАС).
Лечение сердечной недостаточности включает воздействие не только на
актуальное состояние, но и на процесс ее прогрессирования. Он обуслов-