Добавлен: 01.02.2019
Просмотров: 10191
Скачиваний: 12
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
148
лен гомеостатическим реакциями организма, в частности активацией
симпато-адреналовой и ренин-ангиотензинной систем. Они вызывают
ремоделирование миокарда (изменение его геометрических параметров,
апоптоз миокардиоцитов, пролиферацию соединительной ткани и т.п.).
Для противодействия этому процессу используют бета-адреноблокаторы
и ингибиторы РАС.
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Средства, нормализующие частоту и последовательность сокращений
сердца, прямо или косвенно воздействуя на возбудимость, автоматизм,
проводимость сердца.
Различают тахиаритмии, характеризующиеся повышением автома-
тизма, возбудимости и/или проводимости, и брадиаритмии, при которых
эти функции понижаются. Автоматизм, возбудимость, проводимость ха-
рактеризуют электрические процессы мембран клеток. Возбудимость оп-
ределяется разностью МПП (создаваемого в основном трансмембранным
градиентом калия) и КУД, а также продолжительностью рефрактерности,
зависящей от скорости реполяризации (выхода калия из клетки через п/з
и кальций активируемые калиевые каналы). Автоматизм создается спон-
танной диастолической деполяризацией, связанной с медленным током
ионов натрия и кальция внутрь клеток. Принципиальное значение, веро-
ятно, имеют особые катионные каналы HCN, активируемые гиперполяри-
зацией и модулируемые цАМФ. Скорость проведения пропорциональна
крутизне переднего фронта ПД. Предполагается, что наджелудочковые та-
хиаритмии возникают в результате возникновения эктопических очагов
деполяризационной природы. При низкой абсолютной величине транс-
мембранного потенциала быстрые натриевые п/з каналы спонтанно
инактивируются и входящий ток создается главным образом ионами
кальция. Возникновение желудочковых тахиаритмий связывают с меха-
низмом повторного вхождения возбуждения (re-entry). В этом случае на-
трий сохраняет значение как основной катион входящего тока. Автома-
тизм, возбудимость и проводимость, таким образом, зависят от ионных
градиентов и ионной проводимости мембраны и для воздействия на них
есть три основных способа: прямое воздействие на ионную проводимость
с помощью мембранодепрессоров (модуляторов ионных каналов), изме-
нение влияния вегетативных нервов на сердце (модуляторами рецепто-
ров медиаторов) и изменение электролитного состава миокарда и крови
(модуляция работы ионных насосов). Все три направления используют
при лечении тахиаритмий. При брадиаритмиях используют лишь измене-
ние влияния вегетативных нервов.
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
149
Мембранодепрессоры
Средства, которые, прямо действуя на мышечные клетки сердца, умень-
шают проницаемость их цитоплазматических мембран для ионов Nа
+
,
Ca
2+
, К
+
.
Учитывая степень избирательности действия, можно выделить 4
подвида мембранодепрессоров.
Мембранодепрессоры неизбирательного действия
Chinidini sulfas
Novocainamidum (Procainamidum). Выпускают в таблетках по 0,25 и 0,5 (по
1-2 таблетки до 6 раз в сутки) и 10 % растворе в ампулах по 5 мл (в/в или
в/м при тахиаритмии).
Aetmozinum (Moracizini hydrochloridum)
Мембранодепрессоры, действующие преимущественно на натриевые каналы
Lidocaini hydrochloridum. Выпускают 1 % раствор в ампулах по 10 и 20 мл,
2 % по 2 и 10 мл (в/в или в/м при желудочковой тахиаритмии).
Mexiletinum
Dipheninum (Phenytoinum)
Мембранодепрессоры, действующие преимущественно на кальциевые каналы
Verapamilum. Выпускают в таблетках по 0,04 и 0,08 (3-4 раза в день) и 0,25
% растворе в ампулах по 2 мл (в/в при наджелудочковой тахиаритмии).
Мембранодепрессоры, действующие преимущественно на калиевые каналы
Amiodaronum
Хинидин и подобные ему вещества (новокаинамид, этмозин и др.)
затрудняют вхождение ионов Nа и Са внутрь миокардиоцитов и выход
ионов К. Последнее замедляет реполяризацию миокардиоцитов, увеличи-
вая эффективный рефрактерный период сердечной мышцы и снижая ее
возбудимость, а косвенно и автоматизм. Понижение Nа-проводимости
мембран клеток миокарда снижает проведение импульса в желудочках.
Таким образом, прямое влияние этих веществ на сердечную мышцу со-
провождается угнетением автоматизма, проводимости и возбудимости.
Уменьшая поток входящих в миокардиоциты ионов Са, все эти вещества
уменьшают сократимость миокарда (сильнее хинидин, слабее этмозин),
что ограничивает их применение при тахиаритмиях, сопутствующих сер-
дечной недостаточности. Хинидин и новокаинамид обладают миотропной
сосудорасширяющей активностью, понижают ОПС и САД. После внутри-
венного или даже внутримышечного введения новокаинамида могут на-
блюдаться коллаптоидные реакции.
Действие хинидина продолжается до 6-8 часов, а новокаинамида - 3-
4 часа. При длительном применении последний может вызывать аграну-
лоцитоз и аллергические реакции. Хинидин обладает малой широтой те-
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
150
рапевтического действия и назначать его предпочтительнее под контро-
лем концентрации в крови.
Лидокаин, мексилетин и дифенин угнетают натриевую проводи-
мость мышечных клеток сердца и повышают порог возбудимости т.е.
сдвигают КУД в сторону нуля. При этом подавляется возбудимость экто-
пических очагов генерации ПД. При внутривенном введении действие ли-
докаина развивается через 3-5 мин., продолжается не более 20 мин. (био-
трансформируется в печени). Дифенин и мексилетин в отличие от лидо-
каина могут применяться внутрь. Действие дифенина развивается мед-
ленно, т.к. он всасывается в ЖКТ не полностью и до 90 % его адсорбирует-
ся белками крови. Существенно, что лидокаин, дифенин и мексилетин не
угнетают сократительной функции сердца.
В качестве противоаритмического средства используют блокатор
п/з "медленных" Са-каналов верапамил. Он угнетает входящий в миокар-
диоциты медленный Са-ток. В результате замедляется диастолическая
деполяризация, автоматизм (преимущественно синусного узла), проводи-
мость (преимущественно в атрио - вентрикулярном узле). Верапамил по-
нижает функцию активируемых ионами Са
2+
К
+
-каналов и вторично за-
трудняет выход ионов К
+
из клеток; в результате увеличивается эффек-
тивный рефрактерный период, снижается возбудимость. Его существен-
ным недостатком при этом является способность угнетать сократитель-
ную функцию миокарда.
Амиодарон угнетает К-проводимость мембран миокардиоцитов и
выход этих ионов из клеток, замедляя тем самым скорость реполяризации
(удлиняя задний фронт ПД). Увеличивая продолжительность ПД и эффек-
тивного рефрактерного периода, он понижает возбудимость и автоматизм
сердца. Обладает и адреноблокирующими свойствами. Снижает САД. Дей-
ствие амиодарона развивается медленно, а продолжается долго. Появи-
лись вещества, блокирующие каналы, открывающиеся гиперполяризаци-
ей (ивабрадин).
Средства, изменяющие влияние вегетативной иннервации сердца
Усиление вагусных, как и ослабление симпатических влияний на
сердце, ведет к увеличению мембранного потенциала (увеличению элек-
троотрицательности) мышечных клеток, прежде всего проводящей сис-
темы. Это увеличивает диапазон между МП и порогом возбудимости, диа-
столическая деполяризация клеток оказывается более продолжительной
и ритм сердечных сокращений замедляется. Замедляется проводимость
особенно в атрио-вентрикулярном узле. Такое влияние на сердце оказы-
вают бета – адреноблокаторы.
Угнетение автоматизма и атрио-вентрикулярной проводимости вы-
зывают сердечные гликозиды, особенно препараты наперстянок, рефлек-
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
151
торно возбуждающие центры блуждающего нерва. В отличие от бета -
блокаторов дигитоксин увеличивает силу сердечных сокращений и по-
этому находит применение при постоянной тахиаритмической форме
мерцания предсердий с явлениями сердечной недостаточности. Дигиток-
син и дигоксин, замедляя атрио-вентрикулярную проводимость, умень-
шают число импульсов доходящих от предсердий к желудочкам. Более
продолжительная диастола при уменьшении числа сокращений желудоч-
ков обеспечивает увеличение МОК и ведет к нормализации кровообраще-
ния.
Иногда
препараты
наперстянки
комбинируют
с
бета-
адреноблокаторами.
Особенности клинического применения антитахиаритмических
средств
При выборе средств лечения тахиаритмических расстройств следует
учитывать, что разные группы мембранодепрессоров не одинаково эффек-
тивны при аритмиях с разной локализацией очага. В связи с различием
ионной природы токов в узлах с собственным автоматизмом (существенны
входящие токи кальция), проводящих волокнах и сократительном миокар-
де (существенны входящие токи натрия), природой эктопических очагов
(деполяризационной в предсердиях и обусловленной "повторным входом
возбуждения" (re-entry) в желудочках) блокаторы кальциевых каналов ис-
пользуют только при наджелудочковых аритмиях (синусовая, суправен-
трикулярная пароксизмальная тахикардия). Мембранодепрессоры, дейст-
вующие избирательно на натриевые каналы, используют при желудочко-
вых аритмиях (экстрасистолии, пароксизмальная тахикардия, фибрилля-
ция желудочков). Действие других мембранодепрессоров существенно не
зависит от локализации очага. При мерцательной аритмии с целью восста-
новления синусового ритма или хотя бы уменьшения частоты сокращений
желудочков используют метопролол, верапамил, дигоксин, хинидин.
Средства, регулирующие ионный состав крови и миокарда
Ионы калия оказывают на сердце сходное с блуждающим нервом
влияние. Вводимый в/в или внутрь, калия хлорид замедляет ритм сокра-
щений сердца, понижает возбудимость миокарда, существенно снижает
проводимость. Стойкий эффект возникает, если ионы К
+
поступают
внутрь миокардиоцитов, что увеличивает их МП. Это обеспечивает Nа,
+
К
+
-
насос, сопряженный с рецепторами инсулина. Инсулин облегчает «закачи-
вание» ионов К
+
в миокардиоциты. Введение хлорида калия с инсулином и
глюкозой («поляризующая смесь», например, 4,0 КCl и 8 ЕД инсулина в 250
мл 10 % раствора глюкозы) повышает противоаритмическую активность
ионов К.
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
152
Наиболее эффективен калия хлорид при аритмиях, обусловленных
гипокалиемией (например, при длительном лечении салуретиками) или
передозировкой СГ, особенно в случаях сочетания гипокалиемии с алкало-
зом. При гипокалиемии на фоне ацидоза, лучше назначать органические
соли калия, например, глюконаты, аспарагинаты («Panangin» и
«Asparkam»), органический анион которых легко окисляется. Ионы маг-
ния, в составе этих препаратов, обладают собственной противоаритмиче-
ской активностью, снижая возбудимость и проводимость миокарда. Про-
тивоаритмическая активность магния, вероятно, обусловлена их антаго-
низмом с ионами Са (ионы Са ингибируют Nа
+
, К
+
-АТФазу сарколеммы и
снижают внутриклеточную концентрацию К
+
).
Лечение брадиаритмий
При брадиаритмиях (синусовая брадикардия, различные виды внут-
рисердечных блокад) применяют ЛВ, повышающие или имитирующие
влияние адренергических нервов (эфедрин, изадрин), либо ЛВ, устраняю-
щие парасимпатические влияния на сердце (атропина сульфат, метацин).
Уменьшая мембранный потенциал клеток миокарда, эти ЛВ приближают
МП к критическому уровню деполяризации, ускоряют диастолическую
деполяризацию клеток синусного узла и проводимость.
МАТОЧНЫЕ СРЕДСТВА
Средства, прямо воздействующие на сократительную активность мио-
метрия, повышая или понижая ее.
По особенностям применения делятся на родоускоряющие, кровоос-
танавливающие и токолитические.
Родоускоряющие средства – вещества, усиливающие ритмические
сокращения миометрия.
Oxytocinum. Ампулы по 1 мл (5 ЕД). В/м 0,5-2 ЕД каждые 30-60мин или в/в
струйно или капельно.
Dinoprostum
Мощный стимулятор сократительной активности матки – гормон ней-
рогипофиза окситоцин. Он активирует специфические мембранные рецеп-
торы в ГМК матки, количество которых повышается эстрогенами, увеличи-
вая в них внутриклеточную концентрацию Са
2+
. Частота и амплитуда сокра-
щений беременной матки увеличивается, вялые схватки становятся более
сильными, что обеспечивает продвижение плода по родовым путям. Оксито-