Добавлен: 01.02.2019
Просмотров: 10177
Скачиваний: 12
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
183
1. Средства, нарушающие образование микробной стенки (отсутствует у
клеток человека).
2. Средства, нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны.
3. Средства, нарушающие синтез белков рибосомами (у человека они от-
личны от рибосом прокариотов).
4. Средства, нарушающие синтез нуклеиновых кислот (у человека этот
процесс защищен мембраной ядра).
5. Средства, нарушающие энергетический обмен (у человека протекает
внутри митохондрий).
Чувствительность возбудителей разных видов к веществам может
отличаться в связи с особенностями структуры, химизма и способа функ-
ционирования. Например, Гр
–
микробы, в отличие от Гр
+
, имеют не только
пептидогликанную стенку, но и внешнюю мембрану, через которую ряд
веществ не проникают в достаточной степени. Наличие в цитоплазмати-
ческой мембране грибов эргостеринов, а не холестерина, как у других эу-
кариотов, является основой специфичности многих противогрибковых
средств (полиеновых антибиотиков, производных имидазола). Напротив,
наличие у грибов-эукариотов хитиновой, а не пептидогликанной клеточ-
ной стенки и другой тип рибосом делают их нечувствительными к боль-
шинству противомикробных химиотерапевтических средств.
Особенности спектра действия антибиотиков могут быть обусловлены
тем, что в естественных условиях одни микробы контактирует с другими
(среди которых есть и антибиотикопродуцирующие). При этом у возбудите-
лей могут формироваться механизмы инактивации антибиотиков. Вероят-
ность возникновения таких механизмов растет в ряду паразиты - комменса-
лы- сапрофиты. Поэтому паразитические виды, вызывающие специфические
болезни, как правило, более чувствительны к антибиотикам, чем вызываю-
щие неспецифические гнойно-воспалительные заболевания комменсалы
(кишечная палочка, протей) или сапрофиты (псевдомонады).
ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИБИОТИКОВ
Антибиотики классифицируют по химическому строению, выделяя
бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и др.), макро-
лиды (и родственные группы азалидов, линкозамидов), аминогликозиды,
рифамицины, тетрациклины, хлорамфениколы и др.
Бета-лактамы
В эту группу входят вещества, содержащие четырехчленное кольцо с
внутренней амидной (бета-лактамной) связью. Они вызывают необрати-
мое блокирование ферментов синтеза (карбоксипептидаз, транспептидаз)
основного компонента стенки микробов пептидогликана (муреина) и на-
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
184
рушают образование микробной стенки, что ведет к гибели клетки (бак-
терицидное действие). Сюда входят также вещества бета-лактамной при-
роды, не обладающие противомикробной активностью, но угнетающие
бета-лактамазы – микробные ферменты инактивации бета-лактамов
(клавулановая кислота, сульбактам).
Пенициллины
Открыты в 1928 году А.Флемингом и выделены в 1940 году Г.Флори
и Э.Чейном как продукт жизнедеятельности сумчатых грибов рода
Penicillinum. (Стандартный суффикс МНН антибиотиков пенициллинов -
циллин.) Основой является 6-аминопенициллановая кислота (продукт со-
единения валина и цистеина с 4-х-членным бета-лактамным и 5- ти-
членным тиазолидиновым циклами), к аминогруппе которой присоеди-
няются различные радикалы. Грибы-продуценты присоединяют бензиль-
ный остаток, образуя биосинтетический антибиотик бензилпенициллин.
Он выпускается в виде разных солей.
Benzylpenicillinum-natrium. Кислотонеустойчив и вводится инъекционно.
Выпускают инъекционный порошок по 250000, 500000 и 1000000 ЕД во
флаконах. Вводят в/м, в/в или субарахноидально в суточной дозе 0,5-60
млн. ЕД в 4-6 приемов.
Benzathin benzylpenicillinum (Bicillinum-1).
Препараты бензилпенициллина сравнительно легко проникают в обо-
лочки Гр
+-
микробов. В концентрациях 0,2 - 0,3 ЕД/мл оказывают выражен-
ное влияние на стрептококков, пневмококков, менее чувствительны энтеро-
кокки (фекальные стрептококки) и анаэробные пептококки и пептострепто-
кокки. Чувствительны возбудители дифтерии, сибирской язвы, газовой ган-
грены. Достаточную чувствительность обнаруживают гоно- и менингококки,
спирохеты. Большинство грамотрицательных палочек из-за слабой прони-
цаемости внешней мембраны и наличия специфических бета-лактамаз в пе-
риплазматическом пространстве практически нечувствительны, как и боль-
шинство стафилококков продуцирующих внеклеточную пенициллиназу.
Натриевая соль бензилпенициллина хорошо растворима в воде, лег-
ко диффундирует в тканевые жидкости, при в/м введении создает макси-
мальные концентрации в крови уже через 15-20 минут. Будучи полярным
веществом плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, в клет-
ки, серозные полости, суставные сумки. В очагах воспаления с нарушенной
циркуляцией создается концентрация порядка 10-15 % таковой в крови.
Из-за полярности молекул бензилпенициллин слабо биотрансформирует-
ся (20-30 %) и большая часть активно секретируется эпителием почечных
канальцев в мочу в активной форме. Достаточные концентрации в крови
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
185
(рекомендуются 0,5-2 ЕД /мл.) сохраняются в среднем 4 часа. Другие соли
(новокаиновая и пр.) плохо растворимы в воде. Например, бициллин (ди-
бензилэтилендиаминовая соль) используется в виде суспензии и вводится
только в/м. Всасывается медленно, создает более низкие концентрации в
крови (в 30 раз меньше, чем равное количество натриевой соли), но дей-
ствует значительно дольше: до 2-4 недель.
Показания к применению
Лечение специфических инфекций:
-стрептококковых - ангина, скарлатина, рожа; септический эндокардит,
сепсис;
-пневмококковых - крупозная пневмония;
-дифтерии, сибирской язвы, газовой гангрены,
-менингококковых (эпидемический цереброспинальный менингит, назо-
фарингит и др.), гонореи, сифилиса, возвратного тифа, и т. п.
При неспецифических гнойно-воспалительных заболеваниях: ме-
нингит, отит, бронхопневмония, абсцесс, сепсис и др. может назначаться
лишь после установления возбудителя и подтверждения его чувствитель-
ности. Препараты продленного действия используются для лечения, про-
филактики обострений при хронических заболеваниях, вызванных высо-
кочувствительными микробами (ревматизм, сифилис).
Из-за отсутствия в клетках человека субстрата действия бензилпени-
циллина его токсичность чрезвычайно низка. Лишь при субарахноидальном
введении возможно возбуждающее действие на ЦНС и даже судороги, так как
бензилпенициллин в больших концентрациях (60 ЕД/мл) обладает активно-
стью антагониста ГАМК. Бензилпенициллин и его метаболиты могут взаи-
модействовать с белками, образуя антигенактивные вещества. Аллергиче-
ские осложнения разных типов, включая анафилактический шок, встречают-
ся с частотой до 10 %.
Полусинтетические пенициллины
Присоединяя радикалы к аминогруппе 6-аминопенициллановой ки-
слоты искусственно, получают полусинтетические пенициллины:
Изоксазоловые производные («антистафилококковые»)
Oxacillinum-natrium. Таблетки и капсулы по 0,25; инъекционный порошок
во флаконах по 0,25 и 0,5, Вводится через рот, в/м, в/в в суточной дозе 2-
8,0 в 4-6 приема.
Это кислотоустойчивое вещество, пригодное для перорального при-
менения. Не разрушаются пенициллиназой стафилококков. Спектр дейст-
вия существенно не отличаются от бензилпенициллина, но клиническое
значение имеет, главным образом, способность подавлять кокковую (осо-
бенно стафилококковую) флору. По сравнению с бензилпенициллином
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
186
менее активен. Используются при лечении неспецифических гнойно - вос-
палительных заболеваний, прежде всего стафилококковой природы.
Аминопенициллины («широкого спектра»)
Ampicillinum-natrium. Инъекционный порошок по 0,25 и 0,5. Вводится в/м
или в/в в суточной дозе 2,0-10,0 в 4-6 приема.
Amoxicillinum.
Кислотоустойчивые вещества, но разрушаются пенициллиназой
стафилококков. К ним чувствительны Гр
+
кокки (стрепто, пневмо) и па-
лочки (дифтерийная, сибиреязвенная), Гр
–
кокки и такие Гр
–
палочки как
кишечная, некоторые виды протея, сальмонеллы, шигеллы, палочка ин-
флюэнцы, возбудитель коклюша и в меньшей степени клебсиеллы (по-
этому называются пенициллинами широкого спектра). Извитые формы
менее чувствительны. По активности уступают бензилпенициллину, но
превосходят оксациллин.
Ампициллин используют для лечения кишечных инфекций (брюш-
ного тифа и паратифов, бациллярной дизентерии, энтероколитов, вы-
званных чувствительными к антибиотику микробами); заболеваний орга-
нов дыхания, мочевыводящих путей, хирургических инфекций. Амокси-
циллин оказался высокоактивен против Helicobacter pylori и в настоящее
время в является одним из эффективных средств лечения язвы желудка,
двенадцатиперстной кишки и гиперацидного гастрита.
Под названием «антипсевдомонадные» можно объединить карбокси-
(Carbenicillinum-dinatrium), уреидо- (азлоциллин, мезлоциллин) и тиофе-
но- (тикарциллин) пенициллины. В целом они повторяют свойства ами-
нопенициллинов, но подавляют жизнедеятельность синегнойной палоч-
ки, а тикарциллин активен также в отношении анаэробов (пепто- и пепто-
стрептококки, бактероиды, фузобактерии), нередко являющихся причи-
ной послеоперационных осложнений в хирургии и гинекологии.
Комбинированные препараты
Ampioxum. Смесь оксациллина и ампициллина.
Amoxyclavum. Смесь амоксициллина и клавулановой кислоты.
Они обладают более широким спектром и большей активностью, что де-
лает их надежнее при лечении гнойно-воспалительных заболеваний неяс-
ной этиологии, а также при смешанной (кокково-бациллярной, аэробно-
анаэробной) инфекции.
Цефалоспорины
Цефалоспорины
являются
производными
7-аминоцефало-
спорановой кислоты, содержащей, кроме 4х-членного бета-лактамного
Пособие по курсу фармакологии для иностранных студентов
187
кольца, 6-ти членный дигидротиазиновый цикл. Используются только по-
лусинтетические антибиотики, различаемые по хронологии получения:
1-го поколения
Cefazolinum
Cefalexinum.
3-го поколения
Cefotaximum. Инъекционный порошок во флаконах по 0,5; 1,0 и 2,0. Назна-
чается в/м (в/в) по 2,0-12,0 в сутки в 2-3 приема.
Ceftriaxonum
4-го поколения
Cefpiromum.
Спектр действия современных цефалоспоринов обычно сочетает
достоинства оксациллина и ампициллина. Цефалоспорины 1-го поко-
ления активны против: большинства Гр
+
кокков и палочек, кроме энте-
рококков, чувствительны и Гр
–
кокки, многие палочки. Наибольшее
значение имеет способность действовать на возбудителей неспецифи-
ческих гнойно-воспалительных заболеваний - кишечную палочку, про-
тея, клебсиелл, палочку инфлюэнцы. У веществ 2-го поколения появи-
лась заметная активность против энтерококков. У 3-го поколения ак-
тивность против псевдомонад (цефотаксим) и бактероидов (цефоксе-
тин). Цефалоспорины 4-го поколения отличаются более высокой ста-
бильностью против различных бета-лактамаз.
Являясь высокополярными и гидрофильными веществами, цефалос-
порины хорошо всасываются при инъекционном введении, при в/м вве-
дении максимальные концентрации создаются через час. Цефалексин
пригоден для введения через рот. В организме распределяются в основ-
ном в крови, тканевой жидкости, плохо проникая в полости и через ГЭБ.
Только цефотаксим проходит в полости и в ткань мозга в заметных коли-
чествах. Цефалоспорины не подвергаются биотрансформации в организме
и выводятся почками в активной форме. Терапевтические концентрации
сохраняются 8-12 часов.
Показания к применению: тяжелые неспецифические инфекционно-
воспалительные заболевания, генерализованные и локализованные.
Токсичность цефалоспоринов относительно невелика. Лишь первые
антибиотики (цефалоридин) характеризовались заметной нефротоксич-
ностью. Наиболее вероятные осложнения: аллергия, флебиты, инфильт-
раты в месте введения, дисбактериоз.