ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 19.11.2021
Просмотров: 3118
Скачиваний: 169
Конечно
,
нет
смысла
организовывать
лабораторию
морфологии
почек
там
,
где
делается
около
50
биопсий
в
год
.
Саму
пункцию
опытный
нефролог
может
выполнить
в
любом
лечебном
учреждении
,
а
вот
функцию
исследования
биоптата
разумнее
делегировать
специализированной
межрегиональной
лаборатории
,
располагающей
необходимым
опытом
и
оборудованием
.
Конечно
,
достаточно
часто
диагноз
можно
установить
и
без
электронной
микроскопии
,
но
всегда
имеет
смысл
резервировать
часть
биоптата
с
соответствующей
фиксацией
на
случай
возникновения
необходимости
электронной
микроскопии
или
иммуногистохимии
.
В
любом
случае
,
такая
сложная
область
,
как
патоморфология
почки
,
требует
кооперации
и
обмена
опытом
.
И
конечно
,
нельзя
недооценивать
важность
совместных
обсуждений
результатов
клинических
и
патоморфологических
данных
нефрологом
и
патоморфологом
.
116
Глава
8.
Генетическое
обследование
Штефани
Вебер
Генетическое
обследование
приобретает
все
большее
значение
у
детой
с
заболеваниями
почек
.
Очень
важно
объединить
усилия
специалистов
различнго
профиля
для
пользы
педиатрических
пациентов
.
Генетическое
обследование
должно
сопровождаться
генетическим
консультированием
,
юридические
и
этические
аспекты
которого
отличаются
в
разных
странах
,
но
,
безусловно
,
должны
соблюдаться
.
Построение
родословной
Построение
родословной
(
генеалогического
древа
)
с
идентификацией
всех
пораженных
заболеванием
родственников
может
иметь
большое
значение
для
выбора
генетического
теста
.
В
родословной
должны
быть
отображены
все
случаи
необъяснимых
младенческих
смертей
,
потери
плода
на
позднем
гестационном
сроке
,
наличие
родственных
браков
и
этническая
принадлежность
.
Обобщение
всей
информации
должно
способствовать
принятию
решения
,
какой
вид
генетического
анализа
поможет
установить
природу
болезни
.
Целью
молекулярно
-
генетического
анализа
является
характеристика
вариаций
последовательности
геномной
ДНК
.
Эти
вариации
последовательности
(
хромосомные
аберрации
или
поли
-
либо
моногенные
мутации
)
представляют
собой
генотип
больного
,
который
может
коррелировать
с
клиническими
проявлениями
(
фенотипом
).
Типы
наследования
Ра
c
познавание
типа
наследования
лежит
в
основе
интерпретации
результатов
генетического
обследования
.
Классический
менделианский
тип
наследования
подразделяется
на
аутосомно
-
доминантный
,
аутосомно
-
рецессивный
и
Х
-
сцепленный
(
рецессивный
и
доминантный
).
Аутосомное
наследование
характеризуется
мутациями
,
поражающими
аутосомы
(
хромосомы
1-22
с
дупликатными
аллелями
).
При
доминантном
наследовании
заболевания
достаточно
наличия
одной
пораженной
аллели
,
тогда
как
при
рецессивной
пути
должны
быть
поражены
обе
аллели
гена
(
либо
в
гомозиготном
состоянии
с
идентичными
мутациями
в
двух
аллелях
,
либо
в
компаундном
гетерозиготном
состоянии
,
при
котором
две
различных
мутации
поражают
две
аллели
).
Аутосомно
-
доминантная
болезнь
за
счет
мутации
в
клетках
зиготы
или
зародышевой
линии
(germline mutation) -
передается
50%
потомства
,
ауто
сомно
-
рецессивная
— 25%.
Риск
проявлений
рецессивной
болезни
выше
у
детей
от
кровнородственных
браков
,
поскольку
в
данных
семьях
выше
риск
обнаружения
общей
аллели
,
вызывающей
заболевание
.
Х
-
сцепленные
болезни
возникают
за
счет
мутаций
генов
,
локализованных
на
Х
-
хромосоме
.
У
женщин
хромосомный
статус
соответствует
XX,
у
мужчин
- XY.
Это
обусловливает
факт
передачи
Х
-
сцепленной
болезни
от
гетерозиготной
матери
-
носительницы
50%
сыновей
.
117
PDF created with pdfFactory trial version
Среди
дочерей
в
данном
случае
50%
будут
носительницами
мутации
.
Фенотип
женщин
-
носительниц
Х
-
сцепленной
доминантной
мутации
варьирует
в
зависимости
от
инактивирующих
свойств
второй
Х
-
хромосомы
.
Следует
отметить
,
передачи
Х
-
сцепленных
болезней
от
отца
к
сыну
не
происходит
.
Неменделианские
типы
наследования
представлены
дигенными
,
олигогенными
и
полигенными
типами
(
в
наследовании
участвуют
более
одного
гена
),
мультифакториальными
болезнями
(
совместное
действие
генетических
и
средовых
факторов
),
митохондриальными
болезнями
(
материнская
трансмиссия
нарушений
митохондриального
генома
)
и
эпигенным
наследованием
(
модификации
структуры
ДНК
и
хроматина
,
например
,
посредством
метилирования
\
геномного
импринтинга
).
Основные
лабораторные
методы
(
табл
. 8.1
и
8.2)
Большие
хромосомные
аберрации
(
моносомия
/
трисомия
хромосом
,
большие
транслокации
или
делеции
/
дупликации
)
могут
быть
обнаружены
анализом
кариотипа
.
Этот
классический
метод
позволяет
визуализировать
хромосомы
пациента
в
метафазе
микроскопированием
после
применения
соответствующих
методов
экстракции
и
окрашивания
.
Данный
метод
может
быть
дополнен
флюоресцентной
in situ
гибридизацией
(FISH)
с
использованием
флюоресцентного
зонда
,
связывающегося
с
конкретным
участком
хромосомы
.
Методом
FISH-
анализа
могут
быть
подтверждены
геномные
делеции
,
дупликации
или
транслокации
.
Предварительным
условием
является
знание
,
по
меньшей
мере
,
части
нарушенной
последовательности
в
хромосоме
,
что
необходимо
для
генерирования
гибридизирующего
зонда
.
Новой
технологией
для
определения
числа
вариаций
копий
генов
(
увеличения
или
потери
копий
генов
за
счет
дупликаций
или
делеций
соответственно
)
без
необходимости
распознавания
последовательности
нуклеотидов
является
матричный
(array-based)
анализ
Сравнительной
геномной
гибридизации
(aCGH).
Методом
aCGH
определяется
с
высоким
разрешением
число
изменений
копий
хромосом
за
счет
того
,
что
гибридизация
проводится
в
тысячах
определенных
ДНК
-
зондов
,
иммобилизованных
на
ДНК
-
чипе
.
Отношение
флюоресцентной
активности
ДНК
пациента
к
активности
референсной
ДНК
вычисляется
для
определения
изменений
числа
копий
в
конкретном
участке
генома
.
С
помощью
этого
метода
изменение
числа
копий
может
быть
установлено
на
уровне
5-10
килобаз
последовательности
ДНК
.
Эти
микронарушения
часто
ассоциированы
с
аберрациями
множества
генов
,
приводящими
к
сложным
или
синдромальным
изменениям
фенотипов
.
Напротив
,
моногенные
болезни
обусловлены
мутациями
в
единичных
генах
,
и
эти
мутации
наиболее
часто
представлены
заменами
аминокислот
(
миссенс
-
мутации
),
стоп
-
мутациями
,
индуцирующими
прерывание
синтеза
того
или
иного
протеина
,
фрэймшифт
(frameshift)
мутациями
,
ведущими
к
повреждениям
считывающей
рамки
или
сплайс
-
сайт
(splice-site)
мутациями
,
нарушающие
ми
корректную
продукцию
мРНК
.
Иными
словами
,
эти
мутации
одиночных
генов
могут
быть
выявлены
прямым
секвенированием
или
непрямыми
скрининговыми
методами
.
Прямое
секвенирование
наиболее
надежный
,
однако
требующий
много
времени
и
средств
,
метод
,
за
которым
следует
метод
секвенирования
Sanger,
часто
применяемый
в
настоящее
время
в
многосистемном
,
автоматизированном
и
компьютеризированном
виде
.
Новые
высокопроизводительные
секвенирующие
методы
находятся
сейчас
в
стадии
разработки
и
скоро
позволят
ускорить
и
облегчить
мутационный
генетический
анализ
.
Непрямые
методы
скрининга
мутаций
основаны
на
изменениях
свойств
ДНК
в
результате
аберраций
в
ее
последовательности
по
сравнению
с
нормальной
,
не
подвергшейся
мутации
последовательности
ДНК
.
Анализ
одноцепочечного
конформационного
полиморфизма
(SSCP),
гель
-
электрофорез
с
денетурирующим
градиентом
(DGGE),
гель
-
электрофорез
с
температурным
градиентом
(TGGE)
и
денатурирующая
высокоточная
жидкостная
хроматография
(DHPLC)
представляют
собой
различные
методы
,
используемые
для
мутационного
скрининга
.
За
выявлением
нарушений
физико
-
химических
свойств
пробы
ДНК
обычно
следует
примое
секвенирование
для
определения
специфической
мутации
.
Диагностический
процесс
может
быть
завершен
анализом
проб
членов
семьи
больного
.
Анализ
сцепленности
(linkage analysis)
является
непрямым
способом
генотипирования
,
основанным
на
комбинированной
трансмиссии
тесно
связанных
геномных
маркеров
,
окружающих
заинтересованный
ген
.
Вследствие
этого
,
наследование
полиморфных
маркеров
может
косвенно
указывать
на
передачу
потомству
патологической
мутации
.
Таким
образом
,
анализ
сцепленности
при
определенных
условиях
может
служить
быстрым
и
легким
методом
скрининга
при
семейном
анализе
.
Таблица
8.1.
Генетические
лабораторные
методы
Метод
Показания
/
требования
Примеры
Цен
а
Кариотип
Комплексные
аномалии
/
синдромальные
признаки
Трисомия
21
++
FISH-
метод
Малые
делеции
,
инсерции
,
транслокации
Синдром
делеции
1 q
+
Linkage analysis
ДНК
членов
семьи
АРПКП
+
Определение
делеции
Основано
на
ПЦР
Нефронофтиз
,
МО
D
У
5/
кистозная
почка
почечная
дисплазия
(
делеции
гена
TCF2)
+
Сравнительная
геномная
гибридизация
(CGH)
При
подозрении
на
микроделеции
\
микродупли
кации
Пока
только
экспериментальные
исследования
(
ВАПМП
",
задержка
умственного
развития
)
+++
+
Специфические
(
известные
)
мутации
Если
известно
,
что
это
частая
мутация
в
«
горячих
точках
»
Периодическая
болезнь
,
псевдогипоальдостеронизм
тип
I
++
PDF created with pdfFactory trial version
Прямое
секвенировани
е
Наиболее
точный
метод
для
обнаружения
неизвестных
мутаций
в
связанных
с
болезнью
генах
Стероид
-
резистентный
НС
(NPHS1, NPHS2, WT1),
Синдром
Альпорта
(COL4A3-5)
+++
Таблица
8.2.
Как
получить
и
сохранить
материал
для
генетического
анализа
?
Тест
Требуемый
материал
Метод
Кариотип
Слизистая
полости
рта
/
гепаринизи
рованная
кровь
Окраска
хромосом
в
метафазе
для
микроскопически
видимых
аномалий
FISH
Гепаринизиров
анная
кровь
Анализ
хромосом
в
метафазе
с
флюоресцентными
маркерами
(
зондами
),
окра
шивающими
специфические
сегменты
хромосом
CGH
Кровь
с
ЭДТА
(5
мл
)
Гибридизация
ДНК
больного
к
ДНК
-
чипу
(
в
специализированных
центрах
,
с
которыми
предварительно
следует
связаться
Анализ
ДНК
прямым
секвениро
ванием
Кровь
с
ЭДТА
(2-5
мл
)
Кровь
с
ЭДТА
может
храниться
при
комнатной
температуре
(
или
в
посылке
)
1-2
недели
;
после
экстракции
ДНК
она
стабильна
при
комнатной
температуре
несколько
недель
120
ЧАСТЬ
III
Болезни
почек
PDF created with pdfFactory trial version
Глава
9.
Нефротический
синдром
Алексей
Цыгин
Нефротический
синдром
(
НС
)
представляет
собой
симптомокомплекс
,
состоящий
из
протеинурии
более
3,5
г
/1,73
м
2
в
сутки
или
40
мг
/
м
2
/
ч
,
гипоальбуминемии
ниже
25
г
/
л
,
гиперлипидемии
и
отеков
.
Распространенность
НС
составляет
примерно
1
случай
на
6000
детей
.
Причинами
развития
болезни
могут
быть
повреждения
гломерулярного
фильтра
вследствие
иммунокомплексного
гломерулонефрита
,
как
первичного
,
так
и
при
системных
заболеваниях
соединительной
ткани
,
амилоидозе
почек
,
ряде
генетических
болезней
с
нарушением
нормальной
продукции
подоцитарных
протеинов
или
компонентов
гломерулярной
базальной
мембрнпы
(
ГБМ
).
Однако
наиболее
распространенным
является
так
называемый
идиопатический
вариант
НС
.
Его
патогенез
до
конца
не
изучен
,
но
большинство
исследований
свидетельствует
в
пользу
ведущей
роли
дисфункции
Т
-
лимфоцитов
в
иммуногенезе
,
приводящем
к
нарушению
структуры
клубочкового
фильтра
.
Продуцируемый
лимфоцитами
циркулирующий
фактор
вызывает
повреждение
щелевых
диафрагм
между
малыми
отростками
подоцитов
,
что
ведет
к
потере
альбуминов
через
стенку
капилляров
клубочка
.
С
данной
теорией
согласуется
общеизвестный
факт
эффективности
глюкокортикоидов
при
идиопатическом
НС
.
Антицитокиновый
эффект
последних
,
очевидно
,
приводит
к
блокаде
продукции
лимфоцитарного
фактора
,
вызывающего
дисфункцию
подоцитов
.
Гистопатологической
основой
данного
варианта
НС
являются
так
называемые
минимальные
изменения
(
МИ
)
в
клубочках
(
см
.
главу
7).
Заболевание
может
начаться
без
видимой
причины
.
В
ряде
случаев
ему
предшествуют
инфекции
или
аллергические
реакции
.
Как
правило
,
первыми
симптомами
являются
снижение
диуреза
,
пенистая
моча
и
отеки
лица
,
голеней
,
поясницы
,
которые
могут
прогрессировать
до
анасарки
.
Развитие
отеков
связано
с
гипоальбуминемией
и
падением
онкотического
давления
плазмы
крови
.
Возникает
онкотический
градиент
между
внутрисосудистой
и
экстравазальной
средой
,
согласно
которому
происходит
перемещение
жидкости
в
ткани
.
Кроме
того
,
существует
теория
,
объясняющая
перемещение
жидкости
из
внутрисосудистого
пространства
изменением
проницаемости
капилляров
.
В
ряде
случаев
гиповолемия
может
быть
выраженной
и
приводить
к
гипоперфузии
почек
и
снижению
скорости
клубочковой
фильтрации
(
СКФ
)
и
гиперазотемии
.
Механизм
развития
гиперлипидемии
до
конца
не
ясен
.
Предполагается
,
что
гипоальбуминемия
приводит
к
нарушению
печеночного
метаболизма
с
повышением
синтеза
липидов
.
Иногда
НС
сочетается
с
гематурией
и
/
или
артериальной
гипертензией
(
АГ
),
что
требует
исключения
нефритического
процесса
,
хотя
данные
симптомы
описаны
примерно
у
10%
больных
с
идиопатическим
НС
.
Стандартная
терапия
НС
состоит
в
6
недельном
курсе
преднизолона
(
преднизона
)
в
дозе
2
мг
/
кг
массы
или
60
мг
/
м
2
поверхности
тела
,
разделенной
на
три
приблизительно
равные
части
.
Данная
терапия
сопровождается
ремиссией
протеинурии
более
чем
у
90%
детей
,
однако
у
большинства
из
них
болезнь
рецидивирует
с
той
или
иной
частотой
.
В
зависимости
от
ответа
на
стандартный
курс
преднизолона
и
дальнейшего
течения
заболевания
выделяют
следующие
варианты
:
1)
первично
чувствительные
,
нерецидивирующие
после
однократного
курса
КС
терапии
с
достижением
полной
длительной
ремиссии
(20-25%
больных
);
2)
первично
чувствительные
,
нечасто
рецидивирующие
,
т
.
е
.
больные
,
у
которых
вслед
за
ремиссией
после
первого
курса
кортикостероидной
(
КС
)
терапии
рецидивы
отмечаются
реже
,
чем
два
раза
в
6
месяцев
;
3)
первично
чувствительные
,
часто
рецидивирующие
,
т
.
е
.
те
,
у
кого
после
достижения
ремиссии
рецидивы
отмечаются
не
реже
2-
х
раз
в
6
месяцев
;
4)
стероидзависимые
,
те
у
кого
рецидив
НС
возникает
на
снижении
дозы
преднизолона
или
в
течение
двух
недель
после
его
отмены
;
5
)
вторично
резистентные
,
когда
после
первичного
ответа
на
КС
терапию
при
рецидивах
чувствительность
к
ней
отсутствует
;
6)
позднечувствительные
,
т
.
е
.
те
,
у
которых
ремиссия
развивается
в
сроки
большие
,
чем
8
недель
,
от
начала
КС
терапии
;
7)
постоянно
резистентные
,
с
отсутствием
ремиссии
на
КС
на
протяжении
всего
заболевания
;
8)
спонтанные
ремиссии
.
По
окончании
6-
недельного
курса
переходят
на
прием
преднизолона
в
альтернирующем
режиме
(
через
день
).
При
этом
доза
снижается
до
40
мг
/
м
2
и
весь
препарат
употребляется
в
один
утренний
прием
.
Данный
режим
используется
в
течение
4-6
недель
,
после
чего
производится
постепенное
снижение
дозы
до
10
мг
/
м
2
в
неделю
,
а
иногда
и
медленнее
,
до
полной
отмены
.
Длительность
ремиссии
определяется
главным
образом
продолжительностью
курса
стероидов
,
а
не
кумулятивной
дозой
.
При
6-
недельной
начальной
фазе
общая
длительн
ость
лечения
стероидами
должна
достигать
4—5
месяцев
.
При
рецидиве
нефротического
синдрома
возможно
повторение
той
же
схемы
,
что
и
при
первом
эпизоде
болезни
,
если
рецидив
произошел
после
достаточно
продолжительного
срока
ремиссии
.
Если
же
рецидив
наступил
быстро
,
возможно
применение
преднизолона
по
схеме
,
предложенной
немецкими
нефрологами
.
При
этом
ежедневный
прием
2
мг
/
кг
преднизолона
продолжается
до
тех
пор
,
пока
протеинурия
не
будет
отсутствовать
в
течение
трех
дней
,
после
чего
осуществляется
переход
на
альтернирующий
режим
приема
препарата
длительностью
6
недель
с
последующим
постепенным
снижением
дозы
.
В
любом
случае
схема
может
быть
индивидуализирована
с
учетом
данных
о
результатах
предшествовавших
курсов
стероидов
.
Часто
рецидивирующие
и
стероидзависимые
больные
составляют
до
2/3
заболевших
,
что
создает
существенную
терапевтическую
проблему
.
Предвестником
стероидной
зависимости
может
служить
поздний
(
более
двух
недель
)
ответ
на
первый
курс
стероидов
.
Большинство
больных
сохраняют
чувствительность
к
стероидам
при
последующих
рецидивах
НС
,
однако
повторные
курсы
стероидов
,
а
у
зависимых
—
необходимость
их
постоянного
приема
,
ведут
к
развитию
серьезных
побочных
явлений
,
требующих
пересмотра
терапии
.
Побочные
действия
стероидов
ведут
к
характерным
внешним
признакам
синдрома
Кушинга
,
остеопении
,
остеопорозу
,
АГ
,
катаракте
,
язвенному
поражению
желудочно
-
кишечного
тракта
,
задержке
роста
,
психотическим
реакциям
. 124
PDF created with pdfFactory trial version
При
зависимости
от
стероидов
часть
пациентов
может
оставаться
на
длительном
приеме
минимально
-
достаточных
для
поддержания
ремисии
доз
преднизолона
при
условии
контроля
за
побочными
явлениями
.
При
невозможности
данного
подхода
возможно
применение
алкилирующих
агентов
с
цитотоксическими
свойствами
—
циклофосфамида
(2
мг
/
кг
)
или
хлорамбуцила
(0,2
мг
/
кг
), 8-12-
недельный
курс
лечения
которыми
в
сочетании
с
альтернирующим
приемом
преднизолона
способствует
продлению
свободной
от
стероидов
ремиссии
.
Нецелесообразно
прибегать
к
лечению
цитостатиками
после
всего
лишь
одного
-
двух
рецидивов
НС
.
Алкилирующие
агенты
более
эффективны
у
часто
рецидивирующих
больных
.
По
данным
70—80-
х
гг
. XX
века
до
50%
больных
сохраняли
ремиссию
в
течение
5
лет
,
однако
в
настоящее
время
создается
впечатление
об
уменьшении
эффективности
цитотоксических
препаратов
.
Существенная
часть
стероидзависимых
продолжает
рецидивировать
с
прежней
частотой
.
Двенадцатинедельный
курс
имеет
преимущество
перед
8-
недельным
,
способствуя
поддержанию
ремиссии
через
2
года
у
67%
против
30%
больных
.
Применение
цитостатиков
может
сопровождаться
депрессией
кроветворения
и
цитопенией
,
инфекционными
осложнениями
вследствие
снижения
иммунологической
реактивности
,
токсическими
поражениями
печени
,
циститом
при
применении
циклофосфамида
,
обратимой
алопецией
.
Особо
опасными
на
фоне
применения
циклофосфамида
являются
ветряная
оспа
и
опоясывающий
лишай
,
требующие
отмены
препарата
даже
при
контакте
с
больными
.
Гонадотоксичность
циклофосфамида
проявляется
при
кумулятивной
дозе
выше
250
мг
/
кг
,
для
более
токсичного
хлорамбуцила
—
выше
10
мг
/
кг
.
Описаны
случаи
отмены
стероидов
или
поддержания
ремиссии
ни
более
низких
дозах
преднизолона
при
присоединении
левамизола
в
качестве
неспецифического
иммуномодулятора
в
дозе
2,5
мг
/
кг
через
день
.
В
британском
исследовании
положительный
эффект
отмечен
примерно
у
половины
больных
при
относительно
нечастом
развитии
нейтропении
в
качестве
побочного
действии
.
При
отсутствии
пролонгации
ремиссии
после
курса
алкилирующих
агентов
,
а
иногда
и
до
его
проведения
все
чаще
используется
циклоспорин
А
(
ЦсА
) -
ингибитор
кальцинейрина
,
способный
подавлять
транскрипцию
РНК
интерлейкина
-1
и
за
счет
этого
угнетать
патологическую
активность
Т
-
лимфоцитов
.
При
общем
сходстве
точки
приложения
данного
препарата
с
глюкокортикоидами
он
не
обладает
характерными
для
них
побочными
эффектами
.
Лечение
ЦсА
начинают
после
достижения
ремиссии
в
момент
перехода
на
альтернирующий
прием
преднизолона
.
Доза
препарата
составляет
4-6
мг
/
кг
в
день
в
2
приема
.
О
достаточности
и
безопасности
выбранной
дозы
судят
по
концентрации
ЦсА
в
крови
,
терапевтический
уровень
которой
находится
в
пределах
70-120
нг
/
мл
до
утреннего
приема
препарата
(
данная
фармакокинетика
определена
для
микроэмульсионной
формы
ЦсА
)
или
700-1000
нг
/
мл
через
два
часа
после
приема
.
Как
правило
,
в
большинстве
клиник
исследуется
только
первый
показатель
.
При
сохранении
ремиссии
НС
на
фоне
адекватной
дозы
ЦсА
через
2
месяца
начинают
постепенное
снижение
дозы
преднизолона
до
полной
отмены
,
если
таковая
оказывается
возможной
.
Применение
ЦсА
способствует
поддержанию
ремиссии
с
прекращением
приема
стероидов
у
50—80%
детей
с
часто
рецидивирующим
и
стероидзависимым
НС
,
что
сопровождается
регрессом
характерных
для
стероидной
интоксикации
признаков
.
Основным
побочным
эффектом
ЦсА
является
нефротоксичность
,
по
всей
видимости
,
опосредованная
спазмом
отводящей
клубочковой
артериолы
,
с
чем
связано
снижение
СКФ
при
применении
высоких
доз
препарата
.
В
связи
с
этим
чего
назначают
при
сохранной
фильтрационной
функции
и
контролируют
уровень
креатинина
.
При
снижении
СКФ
на
30%
дозу
ЦсА
уменьшают
вдвое
,
и
при
снижении
на
50%
препарат
отменяют
.
При
длительности
лечения
,
превышающей
2-3
года
,
желательно
выполнение
биопсии
почки
с
целью
определения
признаков
циклоспориновой
токсичности
,
проявляющейся
повреждением
канальцевого
эпителия
,
склерозом
интерстиция
характерного
полосообразного
вида
и
стенок
артериол
.
Другими
побочными
эффектами
ЦсА
могут
быть
АГ
,
гиперкалиемия
,
гипертрихоз
,
гиперплазия
десен
,
гиперлипидемия
и
гиперурикемия
,
однако
выраженными
они
становятся
,
как
правило
,
только
при
существенном
превышении
рекомендованных
терапевтических
концентраций
препарата
в
крови
.
После
отмены
ЦсА
у
большинства
больных
НС
рецидивирует
через
несколько
недель
или
даже
дней
,
что
классифицируется
как
циклоспориновая
зависимость
.
В
подобной
ситуации
лечение
ЦсА
может
быть
возобновлено
,
а
для
удержания
дозы
препарата
на
возможно
более
низком
уровне
он
может
сочетаться
с
небольшой
дозой
преднизолона
.
В
стадии
изучения
находятся
некоторые
относительно
новые
иммуносупрессивные
препараты
для
лечения
часто
рецидивирующего
и
стероидзависимого
НС
.
Одним
из
них
является
микофенолат
мофетила
(
ММФ
),
ингибитор
инозин
-
монофосфат
дегидрогеназы
,
одного
из
ключевых
ферментов
,
обеспечивающих
клональную
пролиферацию
Т
-
и
В
-
лимфоцитов
.
Препарат
назначается
перорально
в
дозе
20-30
мг
/
кг
(1200
мг
/
м
2;
до
2000
мг
/
сут
).
Спектр
побочных
явлений
невелик
,
наиболее
часто
отмечают
гастроинтестинальные
расстройств
.
Отсутствие
контролируемых
исследований
не
позволяет
достоверно
судить
об
эффективности
ММФ
,
однако
сообщалось
о
поддержании
ремиссии
вкупе
со
стероидсберегающим
действием
на
фоне
длительных
курсов
лечения
.
Именно
возможность
продолжительной
терапии
без
существенных
побочных
явлений
выгодно
отличает
данный
препарат
от
алкилирующих
агентов
.
Другим
препаратом
,
в
отношении
перспективности
которого
имеются
немногочисленные
сообщения
,
является
ритуксимаб
,
представляющий
собой
моноклональные
антитела
к
С
D20-
лимфоцитам
и
традиционно
применяемый
при
лечении
лимфом
,
ревматоидного
артрита
и
системной
красной
волчанки
.
Препарат
вводится
внутривенно
в
дозе
375
мг
/
м
2
еженедельно
в
течение
4
недель
.
Ремиссия
НС
поддерживается
у
большинства
больных
до
тех
пор
,
пока
н
e
восстановится
уровень
В
-
лимфоцитов
,
иногда
продолжаясь
до
года
,
при
возможности
отменить
или
радикально
снизить
дозу
преднизолона
.
В
ряде
случаев
сообщалось
о
серьезных
инфекционно
-
септических
осложнениях
.
Отдельно
следует
упомянуть
об
осложнениях
НС
и
их
лечении
,
что
у
ряда
пациентов
имеет
жизненноважное
значение
.
Отеки
при
их
значительной
выраженности
не
только
доставляют
дискомфорт
пациенту
,
но
и
при
отсутствии
своевременной
терапии
могут
привести
к
PDF created with pdfFactory trial version