ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 19.11.2021
Просмотров: 3121
Скачиваний: 169
катастрофической
задержке
жидкости
и
недостаточности
кровообращения
.
Потеря
альбумина
может
приводить
к
гипо
-,
нормо
-
и
гиперволемии
.
Определение
волемического
статуса
имеет
важное
значение
для
выбора
тактики
диуретической
терапии
.
Гиповолемия
,
чаще
наблюдаемая
у
маленьких
детей
,
сопровождается
активацией
ренин
-
ангиотензин
-
альдостероновой
системы
,
а
эффект
альдостерона
заключается
в
усилении
экскреции
калия
и
задержке
натрия
.
Этот
феномен
не
проявляется
при
гипер
-
и
нормоволемии
.
Ван
де
Валле
была
предложена
формула
:
U
K
/(U
K
+ U
Na
),
где
: U
K
—
концентрация
калия
, U
Na
—
концентрация
натрия
в
моче
.
Значения
результата
выше
72%
свидетельствуют
о
недонаполнении
,
или
гиповолемии
,
что
подразумевает
необходимость
инфузий
20%
раствора
альбумина
5
мл
/
кг
или
6%
гидроксиэтилкрахмала
до
10
мл
/
кг
с
последующим
введением
фуросемида
1-4
мг
/
кг
.
Косвенно
о
гиповолемии
свидетельствуют
низкое
артериальное
давление
и
высокий
гематокрит
.
В
отсутствии
гиповолемии
рекомендуется
применение
фуросемида
без
активной
инфузионной
терапии
.
В
диете
ограничивают
натрий
.
Гиперкоагуляция
при
НС
является
следствием
гемоконцентрации
и
тромбоцитоза
на
фоне
гиповолемии
,
гиперфибриногенемии
и
потери
с
мочой
антитромбина
III,
угнетения
фибринолиза
.
Результатом
этого
могут
быть
тромботические
или
тромбоэмболические
осложнения
,
наблюдаемые
у
1-4%
больных
.
Им
способствуют
обездвиженность
,
лечение
диуретиками
,
усиливающими
гиповолемию
,
кортикостероидами
,
сопутствующие
фебрильные
инфекции
.
Признаками
периферического
тромбоза
могут
быть
гиперемия
,
боль
и
кожная
гиперэстезия
.
Тромбоз
почечной
вены
проявляется
резким
увеличением
почки
,
поясничной
болью
,
гипертензией
и
макрогематурией
.
Тромбоэмболии
легочных
и
церебральных
артерий
требует
подтверждения
методами
визуализационной
диагностики
.
К
группе
риска
по
тромботическим
осложнениям
относятся
пациенты
с
уровнем
сывороточного
альбумина
ниже
20
г
/
л
.
Существует
неоднозначное
мнение
,
что
данная
группа
больных
,
особенно
вынужденных
соблюдать
постельный
режим
,
должна
получать
профилактическое
лечение
гепарином
до
100
ед
/
кг
в
день
или
низкомолекулярными
гепаринами
либо
непрямым
антикоагулянтом
варфарином
под
контролем
Международного
нормализованного
отношения
(MHO)
с
целевым
уровнем
2—3.
Многими
рекомендуются
антитромбоцитарные
препараты
или
антиагреганты
—
дипиридамол
4-5
мг
/
кг
или
аспирин
у
старших
детей
(0,2
мг
/
кг
через
день
).
Больным
следует
рекомендовать
посильную
двигательную
активность
,
избегая
постельного
режима
.
Как
правило
,
после
достижения
ремиссии
профилактика
тромбозов
проводится
только
пациентам
с
тромботическими
осложнениями
в
анамнезе
.
Инфекции
часты
у
нефротических
больных
из
-
за
вторичного
иммунодефицитного
состояния
,
связанного
с
потерей
иммуноглобулинов
с
мочой
и
депрессией
Т
-
клеточного
звена
иммунитета
,
общих
метаболических
нарушений
и
применения
иммуносупрессивных
препаратов
.
Помимо
частых
банальных
респираторно
-
вирусных
заболеваний
описывают
пневмококковый
перитонит
,
инфекцию
кожи
и
подкожной
клетчатки
на
фоне
отеков
(
целлюлит
),
сепсис
,
инфекцию
мочевыводящих
путей
,
пневмонию
и
др
.
Особую
опасность
представляют
собой
ветряная
оспа
и
опоясывающий
лишай
,
требующие
активного
лечения
ацикловиром
.
Несмотря
на
то
что
профилактическое
лечение
антибиотиками
не
рекомендуется
,
при
возникновении
инфекции
следует
быстро
прибегнуть
к
антибактериальной
или
противовирусной
терапии
с
учетом
свойств
возбудителя
.
В
период
ремиссии
помимо
плановой
иммунизации
убитыми
вакцинами
рассматривается
вопрос
о
прививках
против
пневмококка
,
гепатита
В
.
Ги
перлипидемия
может
сопровождаться
риском
атеросклероза
в
основном
у
взрослых
,
однако
и
у
детей
она
имеет
неблагоприятное
значение
в
случае
персистенции
в
стероидрезистентных
случаях
.
Рекомендуется
ограничение
животных
жиров
в
диете
,
включение
полиненасыщенных
жирных
кислот
,
осторожное
применение
статинов
у
старших
детей
.
Белково
-
энергетическая
недостаточность
возможна
при
длительном
ограничении
белка
в
диете
с
целью
замедления
прогрессирования
болезни
и
при
потере
белка
с
мочой
.
С
учетом
потребностей
растущего
организма
,
а
также
при
отсутствии
убедительных
доказательств
в
пользу
малобелковой
диеты
,
детям
с
НС
следует
рекомендовать
нормальный
уровень
потребления
животного
белка
.
Осложнения
терапии
при
НС
имеют
не
менее
важное
значение
.
Для
профилактики
язвенных
осложнений
со
стороны
желудка
и
двенадцатиперстной
кишки
в
период
активного
лечения
преднизолоном
назначаются
ингибиторы
протонной
помпы
(
омепразол
и
др
.).
Для
профилактики
дефицита
кальция
и
остеопороза
назначается
витамин
D3
в
дозе
1000-3000
МЕ
в
день
.
Ограничивается
поваренная
соль
и
ведется
регулярный
контроль
АД
.
Для
профилактики
ожирения
ограничивают
прием
углеводов
,
стимулируют
двигательную
активность
.
Учитывая
риск
стероидного
диабета
,
контролируют
глюкозурию
и
гликемию
.
Ежегодно
проводится
офтальмологический
осмотр
.
Прогноз
при
стероидчувствительном
НС
,
в
целом
,
благоприятный
при
условии
своевременного
лечения
рецидивов
и
контроля
за
осложнениями
заболевания
и
его
терапии
.
У
большинства
часто
рецидивирующих
больных
с
годами
частота
рецидивов
уменьшается
,
а
через
10
лет
они
могут
прекратиться
совсем
.
Вместе
с
тем
не
является
исключением
и
продолжение
рецидивов
НС
во
взрослой
жизни
.
Случаи
развития
терминальной
хронической
почечной
недостаточности
при
адекватном
терапевтическом
подходе
крайне
редки
и
в
основном
связаны
с
возникновением
вторичной
стероидрезистентности
,
как
правило
,
при
трансформации
минимальных
гломерулярных
изменений
в
фокально
-
сегментарный
гломерулосклероз
.
Стероидрезистентный
нефротический
синдром
Как
уже
упоминалось
в
предыдущем
разделе
,
критерием
стероидрезистентности
является
отсутствие
ремиссии
протеинурии
у
детей
с
НС
после
8
недель
лечения
преднизолоном
/
преднизоном
в
дозе
2
мг
/
кг
в
день
.
Некоторые
авторы
считают
достаточным
сроком
4
недели
,
французские
нефрологи
перед
констатацией
стероидрезистентности
выполняю
три
инфузии
метилпреднизолона
в
пульсовых
дозах
.
Так
или
иначе
стероидрезистентность
в
своей
основе
имеет
определенные
иммунопатологические
,
а
главным
образом
патоморфологические
,
факторы
.
В
связи
с
этим
мало
кто
в
настоящее
время
оспаривает
необходимость
проведения
нефробиопсии
больным
со
стероидрезистентным
НС
.
Основополагающие
PDF created with pdfFactory trial version
исследования
установили
следующую
пропорцию
морфологических
вариантов
при
НС
у
детей
(
табл
. 9.1):
Гистопатологические
изменения
при
первичном
нефротическом
синдроме
(
НС
)
у
детей
(ISKDC, 1981)
Тип
изменений
Частота
%
%
стероидчувствит
-
ти
Минимальные
74,7
94,0
Фокальный
глобальный
гломерулосклероз
2,3
Фокально
-
сегментарный
гломерулосклероз
6,5
19,5
Мезангиокапиллярный
ГН
7,9
5,6
Диффузный
мезангиопролиферативный
ГН
2,3
50
Пролиферативный
склерозирующий
ГН
2,3
Мембранозный
ГН
1,5
Хронический
ГН
0,8
Неклассифицированный
ГН
1,5
На
протяжении
последних
десятилетий
наблюдается
постепенное
уменьшение
пропорции
мембранопролиферативного
гломерулонефрита
(
см
.
главу
10)
в
морфологической
структуре
причин
стероидрезистентного
НС
у
детей
.
Это
связывается
с
уменьшением
частоты
инфекций
,
вызванных
микроорганизмами
,
способными
вызвать
характерный
иммунокомплексный
ответ
,
приводящий
к
поражению
почек
.
Произошло
это
,
как
полагают
,
за
счет
улучшения
экономических
условий
и
уровня
жизни
во
многих
странах
,
а
также
за
счет
активного
применения
современных
высокоэффективных
антибиотиков
.
В
то
же
время
наблюдается
отчетливый
,
до
40—50%,
рост
частоты
фокально
-
сегментарного
гломерулосклероза
(
ФСГС
),
по
-
видимому
,
связанный
с
накоплением
в
популяции
генетической
предрасположенности
к
этой
патологии
.
По
-
прежнему
редкой
находкой
у
детей
является
первичная
мембранозная
нефропатия
(
см
.
главу
10).
Фокально
-
сегментарный
гломерулосклероз
Гистологическая
картина
ФСГС
характеризуется
наличием
склероза
(
гиалиноза
)
части
сосудистых
петель
в
определенном
проценте
клубочков
,
синехий
капиллярных
петель
с
Боуменовой
капсулой
.
Может
отмечаться
умеренная
гиперклеточность
мезангия
,
свечение
депозитов
IgM
и
СЗ
,
расплавление
и
исчезновение
малых
ножек
подоцитов
.
Подробная
патоморфологическая
характеристика
дана
в
главе
7.
Патогенетические
механизмы
ФСГС
Выделяют
идиопатический
,
вторичный
и
генетический
варианты
ФСГС
.
В
основе
идиопатического
предполагают
участие
тех
же
патогенетических
механизмов
с
нарушением
Т
-
клеточного
иммунитета
,
что
и
при
нефротическом
синдроме
с
минимальными
изменениями
(
НСМИ
).
Причины
сегментарного
склерозирования
отдельных
гломерул
связывают
с
иными
циркулирующими
факторами
и
с
локальным
воздействием
профибротических
субстанций
,
таких
как
трансформирующий
фактор
роста
-
в
(TGF-
в
)
и
другие
.
129
Определенная
роль
отводится
протеинурии
как
таковой
,
вызывающей
гиперфильтрацию
в
клубочках
,
ведущую
к
повреждению
капилляров
,
их
коллапсу
и
склерозу
.
Существенная
роль
принадлежит
подоцитам
,
в
частности
их
митохондриальной
дисфункции
.
Помимо
этого
,
может
наблюдаться
так
называемая
подоцитопения
,
когда
количество
подоцитов
на
ГБМ
уменьшается
за
счет
их
апоптоза
,
индуцированного
ангиотензином
II
и
проапоптотическими
цитокинами
,
а
также
за
счет
отрыва
«
живых
»
подоцитов
от
ГБМ
в
мочевое
пространство
.
На
участках
,
лишенных
подоцитов
,
происходит
интенсивная
потеря
белка
,
более
того
,
возникают
синехии
с
капсулой
,
что
является
характерным
признаком
ФСГС
и
одной
из
причин
склероза
и
спадения
капилляров
.
Вторичный
ФСГС
может
развиться
при
инфекциях
,
системных
воспалительных
и
аутоиммунных
болезнях
,
лимфопролиферативных
заболеваниях
,
длительной
артериальной
гипертензии
,
рефлюкс
-
нефропатии
.
Появлением
ФСГС
может
осложниться
ожирение
и
другие
метаболические
нарушения
,
практически
любые
состояния
сопровождающиеся
уменьшением
количества
функционирующей
почечной
паренхимы
.
Вторичный
ФСГС
может
быть
стадией
прогрессирования
любой
гломерулопатии
,
но
при
этом
должны
наблюдаться
гистопатологические
признаки
первичной
болезни
в
отличие
от
идиопатического
варианта
ФСГС
.
Генетические
варианты
ФСГС
разбираются
ниже
.
Клиника
ФСГС
проявляется
прежде
всего
протеинурией
различной
степени
выраженности
,
(
от
бессимптомной
изолированной
протеинурии
до
развернутого
нефротического
синдрома
).
Нефротический
синдром
в
дебюте
заболевания
чаще
встречается
у
детей
(
до
76%),
чем
у
взрослых
(
до
55%).
Микрогематурия
может
отмечаться
у
40-50%
больных
,
у
небольшой
части
(
до
5%)
заболевание
протекает
с
эпизодами
макрогематурии
.
АГ
несколько
чаще
выявляется
у
взрослых
(46-70%),
чем
у
детей
(20-36%).
У
13-22%
больных
уже
при
первом
обследовании
обнаруживается
падение
СКФ
.
При
вторичных
формах
ФСГС
отеки
встречаются
значительно
реже
,
даже
при
наличии
протеинурии
нефротического
уровня
и
гипоальбуминемии
(
кроме
случаев
ВИЧ
-
ассоциирований
и
героиновой
нефропатий
).
Можно
выделить
два
основных
клинических
варианта
ФСГС
: 1)
с
постепенным
началом
и
протеинурией
,
не
достигающей
нефротического
уровня
,
и
2)
с
острым
началом
в
виде
выраженной
протеинурии
и
быстрым
(
вплоть
до
внезапного
)
развитием
НС
.
Функции
почек
могут
оказаться
сниженными
уже
в
начале
заболевания
,
однако
в
основном
их
снижение
является
результатом
прогрессирования
заболевания
.
Течение
и
прогноз
В
отсутствии
терапии
для
ФСГС
любой
этиологии
характерно
прогрессирующее
течение
с
развитием
терминальной
стадии
ХПН
в
течение
10
лет
примерно
у
60%
пациентов
.
У
пациентов
с
протеинурическим
вариантом
ФСГС
прогноз
относительно
благоприятен
,
ХПН
может
наступить
через
десятки
лет
от
дебюта
заболевания
.
Предикторами
неблагоприятного
течения
заболевания
у
взрослых
пациентов
(
у
детей
такие
исследования
не
проводились
)
являются
следующие
факторы
:
PDF created with pdfFactory trial version
•
персистирующая
протеинурия
нефротического
уровня
(
более
3
г
/
сут
). 60%
пациентов
достигают
терминальной
стадии
ХПН
в
течение
6-8
лет
.
Массивная
протеинурия
(
более
10
г
/
сут
)
предвещает
наступление
X
ПН
в
течение
3-
х
лет
у
большинства
пациентов
;
•
нарушение
функций
почек
в
момент
выявления
заболевания
:
при
уровне
креатинина
менее
1,3
мг
% 10-
летняя
выживаемость
почек
составляет
100%,
при
уровне
креатинина
более
1,3
мг
% — 27%;
•
коллапс
капиллярных
петель
более
чем
в
20%
клубочков
: 5-
летняя
почечния
выживаемость
47%
против
76%
в
группе
больных
с
классическим
ФСГС
;
•
распространенное
повреждение
(
атрофия
канальцев
,
склероз
более
20%).
Подобные
признаки
могут
иметь
прогностическое
значение
и
у
детей
.
Существенным
предиктором
длительного
сохранения
функций
почек
при
ФСГС
с
НС
является
достижение
ремиссии
,
полной
(
протеинурия
менее
300
мг
/
сут
)
или
частичной
(
протеинурия
менее
2
г
/
сут
):
при
достижении
ремиссии
5-
летняя
выживаемость
составляет
100%
даже
у
больных
с
коллабирующим
вариантом
ФСГС
.
В
целом
,
при
достижении
ремиссии
терминальная
стадия
ХПН
развивается
менее
чем
у
15%
пациентов
.
Спонтанные
ремиссии
у
больных
с
ФСГС
наблюдаются
не
более
чем
в
6%
случаев
.
У
детей
течение
идиопатического
ФСГС
принципиально
не
отличается
от
такового
у
взрослых
;
тем
не
менее
имеются
сообщения
о
лучшем
ответе
на
терапию
и
лучшей
почечной
выживаемости
у
больных
с
дебютом
заболевания
в
возрасте
менее
12
лет
.
В
наблюдении
S. Gulati et al.,
у
2000
детей
удалось
доби
ться
ремиссии
(
полной
или
частичной
)
в
72%
случаев
против
36%
у
взрослых
.
Через
4
года
от
начала
наблюдения
у
взрослых
больных
были
достоверно
ниже
СКФ
и
выше
—
уровень
креатинина
сыворотки
; 2
из
36
детей
и
11
из
36
взрослых
достигли
терминальной
стадии
ХПН
.
В
группе
из
39
больных
2—18
лет
,
описанных
R.
Martinelli et al. (2001),
выживаемость
составила
86%
в
течение
10
лет
и
76%
в
течение
15
лет
,
несмотря
на
достижение
стойкой
ремиссии
всего
в
10%
случаев
и
нестойкой
(
чередования
ремиссий
с
рецидивами
) —
в
33%.
До
сих
пор
не
выявлены
клинические
маркеры
,
предсказывающие
в
момент
дебюта
НС
,
ответ
пациента
с
ФСГС
на
терапию
и
,
следовательно
,
течение
заболевания
.
Терапия
Целью
лечения
при
ФСГС
является
сохранение
функций
почек
пациента
в
течение
как
можно
более
длительного
времени
и
купирование
активных
проявлений
НС
.
Протеинурия
менее
2
г
/
сут
ассоциирована
с
относительно
благоприятным
течением
заболевания
,
поэтому
большинство
нефрологов
-
терапевтов
воздерживаются
от
применения
агрессивной
иммуносупрессивной
терапии
,
ограничиваясь
мерами
по
контролю
АД
и
липидемии
.
Подобная
точка
зрения
не
разделяется
многими
педиатрами
.
Наличие
нефротического
синдрома
,
даже
неполного
,
является
показанием
к
проведению
активной
терапии
,
поскольку
спонтанные
ремиссии
при
ФСГС
редки
,
а
персистирующий
НС
неизбежно
приводит
к
быстрому
прогрессированию
заболевания
.
Можно
выделить
следующие
основные
подходы
к
лечению
НС
,
обусловленного
ФСГС
: 131
•
иммуносупрессивния
терапия
с
использованием
широкого
спектра
препаратов
,
подавляющих
и
активацию
и
пролиферацию
лимфоцитов
,
и
синтез
провосполительных
цитокинов
:
синтетических
глюкокортикоидов
(
стероидов
),
алкилирующих
агентов
,
циклоспорина
А
,
а
в
последние
годы
—
такролимуса
,
препаратов
микофеноловой
кислоты
;
•
удаление
циркулирующих
факторов
,
вызывающих
протеинурию
,
методами
плазмафереза
и
иммуноадсорбции
;
•
блокада
ренин
-
ангиотензин
-
альдостероновой
системы
(
РААС
)
ингибиторами
ангиотензин
-
превращающего
фермента
(
АПФ
)
и
блокаторами
ангиотензиновых
рецепторов
(
АТР
),
что
оказывает
антигипертензивный
,
антипротеинурический
и
антисклеротический
эффекты
,
не
влияя
на
иммунологические
механизмы
заболевания
.
1.
Глюкокортикоидная
терапия
.
У
детей
с
нефротическим
синдромом
стандартным
является
назначение
преднизолона
или
преднизона
в
дозе
2
мг
/
кг
или
60
мг
/
м
2
ежедневно
в
течение
минимум
6
недель
,
затем
в
альтернирующем
режиме
4-6
недель
с
последующим
постепенным
снижением
.
Однако
большинство
детей
с
НС
приходят
к
диагнозу
ФСГС
,
уже
получив
подобный
курс
лечения
и
не
ответив
на
него
.
При
идиопатическом
ФСГС
полная
ремиссия
на
стероидной
терапии
может
быть
достигнута
у
15—20%
детей
,
частичная
—
еще
примерно
у
20%.
Среди
взрослых
больных
ремиссии
достигают
не
более
20%.
Продление
стероидной
терапии
до
5-6
месяцев
может
увеличить
число
пациентов
,
достигших
полной
ремиссии
до
30%
среди
взрослых
и
до
50%
среди
детей
,
однако
это
сопряжено
с
большим
числом
побочных
эффектов
.
Для
взрослых
больных
характерен
более
поздний
ответ
на
стероидную
терапию
,
и
резистентность
у
них
можно
констатировать
только
при
отсутствии
улучшения
в
течение
4-
х
месяцев
лечения
.
При
ФСГС
в
ряде
случаев
отмечено
развитие
стероидзависимости
с
частыми
рецидивами
НС
.
Тем
не
менее
чувствительность
к
стероидам
(
даже
при
наличии
стероидзависимости
)
является
предиктором
длительного
сохранения
функций
почек
.
Порядка
50-65%
больных
с
ФСГС
остаются
абсолютно
резистентными
к
лечению
стероидами
per os. Tune
и
Mendosa
была
предложена
агрессивная
схема
лечения
стероидрезистентного
ФСГС
,
включающая
внутривенные
введения
метилпреднизолона
в
сверхвысоких
дозах
(
до
30
мг
/
кг
,
не
более
1000
мг
на
введение
)
в
течение
78
недель
с
постепенным
снижением
частоты
(
от
3-
х
в
неделю
до
1
в
2
месяца
),
в
сочетании
с
приемом
преднизолона
2
мг
/
кг
в
альтернирующем
режиме
.
При
отсутствии
ответа
на
11-
й
неделе
терапии
к
лечению
добавлялся
циклофосфамид
на
8
недель
в
дозе
2
мг
/
кг
.
По
данным
авторов
, 21
из
32
детей
(
т
.
е
.
66%),
пролеченных
по
этой
схеме
,
находились
в
ремиссии
и
к
концу
6-
го
года
от
начала
терапии
,
в
связи
с
чем
был
сделан
вывод
о
ее
высокой
эффективности
.
Однако
в
исследовании
Waldo,
где
8
из
10
детей
были
афроамериканского
происхождения
и
алкилирующие
агенты
применялись
только
у
2
детей
,
полной
ремиссии
не
удалось
добиться
ни
у
одного
ребенка
,
и
6
из
них
потребовалась
заместительная
терапия
спустя
47
месяцев
от
начала
лечения
.
Данные
других
авторов
в
отношении
эффективности
терапии
по
схеме
Mendoza,
полученные
у
небольших
групп
детей
,
также
противоречивы
,
ремиссии
(
полной
и
частичной
)
достигают
от
1/3
до
2/
з
больных
.
Следует
отметить
,
что
длительная
терапия
высокими
дозами
стероидов
(
как
внутрь
,
так
и
внутривенно
)
приводит
к
развитию
многочисленных
побочных
эффектов
,
таких
как
ожирение
,
остеопороз
,
задержка
роста
детей
,
АГ
,
катаракта
,
язвы
желудочно
-
кишечного
тракта
.
PDF created with pdfFactory trial version
2.
Алкилирующие
агенты
.
К
ним
относятся
циклофосфамид
(
ЦФ
)
и
хлорамбуцил
,
причем
при
ФСГС
чаще
используется
первый
,
как
внутрь
,
курсом
2-4
месяца
,
так
и
в
виде
внутривенных
болюсных
введений
.
ЦФ
наиболее
эффективен
при
лечении
часто
рецидивирующего
НС
.
В
случае
стероидрезистентного
НС
,
по
данным
P. Tarshish et al.,
ЦФ
не
имеет
преимущества
перед
изолированным
применением
стероидов
,
хотя
в
других
работах
при
присоединении
ЦФ
per os
у
22%
стероидрезистентных
детей
с
ФСГС
была
получена
ремиссия
.
По
другим
данным
,
при
применении
комбинированной
терапии
полная
ремиссия
была
получена
у
47%
детей
и
19%
взрослых
,
что
сопоставимо
с
результатами
изолированного
применения
стероидов
,
по
данным
других
авторов
,
тем
более
,
что
в
обе
группы
входили
не
только
стероидрезистентные
,
но
и
стероидзависимые
больные
.
В
целом
,
эффективность
применения
ЦФ
при
ФСГС
сомнительна
.
3.
Циклоспорин
А
(
ЦсА
),
антагонист
кальцинейрина
,
ингибирует
NF-
k
в
,
что
,
в
свою
очередь
,
угнетает
секрецию
IL-2,
моноклональную
пролиферацию
Т
-
лимфоцитов
и
синтез
ими
цитокинов
.
Кроме
того
,
циклоспорин
вызывает
спазм
приводящей
артериолы
клубочков
и
снижение
проницаемости
ГБМ
для
белка
,
что
также
может
снижать
протеинурию
,
независимо
от
его
иммуносупрессивной
активности
.
Ряд
контролируемых
исследований
у
взрослых
показал
,
что
при
применении
ЦсА
в
течение
6
месяцев
у
стероидрезиетентных
больных
полная
ремиссия
достигалась
в
12-33%
случаев
,
частичная
—
до
70%
случаев
.
В
исследованиях
Ponticelli (1993), D.C. Cattran et al. (1999)
процент
ремиссий
был
больше
,
и
функции
почек
сохранялись
лучше
у
больных
,
получавших
циклоспорин
.
У
детей
результаты
после
применения
ЦсА
аналогичны
:
в
обзоре
Niaudet (1994)
обобщены
данные
о
лечении
60
детей
со
стероидрезистентным
ФСГС
.
Полная
ремиссия
была
получена
всего
лишь
в
20%
случаев
.
Однако
при
применении
комбинации
циклоспорина
и
преднизона
42%
из
65
детей
достигли
полной
ремиссии
,
6%
частичной
.
При
стероидрезистентном
НС
более
эффективной
является
схема
,
заключающаяся
в
начальном
применении
пульс
-
терапии
метилпреднизолоном
с
последующим
присоединением
пероральных
стероидов
и
ЦсА
.
По
данным
,
полученным
при
лечении
небольших
групп
детей
с
ФСГС
,
ремиссии
достигают
до
80%
больных
.
Использование
ЦсА
при
ФСГС
ограничено
нефротоксичностью
препарата
:
на
фоне
терапии
возможно
повышение
уровня
креатинина
крови
,
АГ
,
при
длительном
(
более
2
лет
)
приеме
ЦсА
может
наблюдаться
возникновение
очагов
атрофии
почечных
канальцев
,
усиление
фиброза
интерстиция
,
артериолосклероз
.
При
этом
клинически
функции
почек
могут
оставаться
сохранными
,
Неясно
,
способствует
ли
ЦсА
прогрессированию
склеротических
изменений
в
клубочках
,
однако
считается
,
что
токсическое
действие
его
более
выражено
в
случае
распространенных
склеротических
изменений
в
клубочках
и
интерстиции
,
уже
существующих
к
началу
терапии
нарушениях
функций
почек
(
повышенного
уровня
креатинина
),
а
также
превышении
дозы
5,5
мг
/
кг
/
сут
.
Большинство
исследователей
рекомендуют
проведение
повторной
нефробиопсии
через
2—3
года
от
начала
лечения
ЦсА
с
целью
контроля
его
побочных
эффектов
.
4
.
Новые
иммуносупрессивные
препараты
.
В
единичных
сообщениях
описано
применение
при
ФСГС
такролимуса
(FK506),
обладающего
сходным
с
ЦсА
механизмом
действия
и
меньшей
нефротоксичностью
.
Он
может
индуцировать
ремиссию
у
части
,
но
не
у
всех
больных
,
резистентных
к
циклоспорину
.
Обнадеживающие
результаты
получены
при
применении
такролимуса
у
18
детей
с
НС
(
из
них
13 —
с
ФСГС
),
резистентном
к
другим
видам
терапии
(
стероидам
и
ЦсА
):
полная
ремиссия
получена
у
13
больных
,
частичная
—
у
2-
х
(
т
.
е
.
всего
в
94%
случаев
).
Отсутствие
нефротоксичности
выгодно
отличает
микофенолат
мофетила
(
ММФ
)—
селективный
иммуносупрессант
,
угнетающий
пролиферацию
лимфоцитов
и
моноцитов
,
а
также
нарушающий
адгезию
активированных
лимфоцитов
к
эндотелиальным
клеткам
.
Имеются
сообщения
о
его
эффективности
у
больных
с
различными
первичными
гломерулопатиями
,
в
том
числе
и
ФСГС
.
В
сочетании
со
стероидами
и
ингибиторами
АПФ
он
позволяет
добиться
полной
ремиссии
у
10-30%
стероидрезистентных
больных
,
частичной
—
у
30-80%
и
замедляет
скорость
прогрессирования
нарушений
функций
почек
.
5.
Удаление
циркулирующих
факторов
проницаемости
.
В
случаях
возврата
ФСГС
в
трансплантат
с
успехом
используется
плазмаферез
и
иммуноадсорбция
,
эффект
которых
связывают
с
элиминацией
циркулирующего
«
фактора
ФСГС
».
В
последние
годы
предпринимаются
попытки
использовать
эти
методы
при
лечении
первичного
НС
,
резистентного
к
иммуносупрессивной
терапии
,
обусловленного
как
ФСГС
,
так
и
другими
гломерулопатиями
.
Описаны
небольшие
группы
больных
,
у
которых
при
применении
данной
терапии
получены
обнадеживающие
результаты
в
виде
значительного
снижения
протеинурии
,
нарастания
альбумина
крови
и
стабилизации
функций
почек
,
что
может
,
однако
,
носить
кратковременный
характер
с
развитием
рецидива
сразу
после
прекращения
лечения
.
Тем
не
менее
Franke et al.
получили
стойкую
ремиссию
у
2-
х
и
нестойкую
у
2-
х
из
7
детей
с
первичным
ФСГС
,
в
то
время
как
у
3-
х
лечение
оказалось
неэффективным
.
6
.
Блокаторы
РААС
.
В
ситуациях
,
когда
иммуносупрессивная
терапия
не
показана
(
при
вторичном
ФСГС
),
а
также
при
доказанной
резистентности
ко
всем
видам
иммуносупрессивной
терапии
препаратами
выбора
являются
ингибиторы
АПФ
и
/
или
блокаторы
рецепторов
к
ангиотензину
-
П
.
Механизм
их
действия
опосредован
блокадой
ренин
-
ангиотензин
-
альдостероновой
системы
(
РААС
),
что
приводит
не
только
к
снижению
системного
АД
и
перфузионного
давления
в
клубочках
,
а
вследствие
этого
и
протеинурии
,
но
и
к
независимому
от
гемодинамических
эффектов
снижению
протеинурии
,
связанному
с
блокадой
непосредственного
воздействия
ангиотензина
на
подоциты
.
Кроме
того
,
поскольку
ангиотензин
II (AT II )
обладает
просклеротической
активностью
,
препараты
вышеуказанной
группы
оказывают
антисклеротическое
,
ренопротективное
действие
,
снижая
риск
прогрессирования
почечной
недостаточности
на
60%
для
пациентов
с
умеренной
протеинурией
,
на
65% —
для
нефротических
больных
.
Тем
не
менее
в
случаях
НС
,
резистентного
к
иммуносупрессивной
терапии
,
антипротеинурический
эффект
препаратов
данной
группы
ограничен
.
Блокада
РААС
ингибиторами
АПФ
и
/
или
блокаторами
рецепторов
к
AT II
рекомендуется
при
большинстве
резистентных
к
стероидам
и
иммуносупрессивным
препаратам
вариантах
НС
и
других
формах
ХБП
.
134
PDF created with pdfFactory trial version
Подводя
итог
,
следует
признать
,
что
наиболее
эффективным
методом
терапии
идиопатического
ФСГС
у
детей
является
применение
ЦсА
в
сочетании
со
стероидами
.
Возврат
ФСГС
в
почечный
трансплантат
происходит
примерно
в
30%
случаев
,
что
требует
достаточно
интенсивного
лечения
с
использованием
плазмафереза
и
стероидных
пульсов
.
Семейный
(
генетический
)
нефротический
синдром
бывает
связан
с
наличием
генных
мутаций
преимущественно
рецессивного
характера
.
Как
правило
,
данные
мутации
ведут
к
нарушению
биосинтеза
и
экспрессии
белков
,
формирующих
щелевую
диафрагму
между
малыми
отростками
подоцитов
,
что
ведет
к
их
расплавлению
и
нарушению
.
Наиболее
изучены
мутации
NPHSI (
врожденный
нефротический
синдром
финского
типа
—
нарушение
синтеза
нефрина
)
и
NPHS2
(
семейный
аутосомно
-
рецессивный
стероидрезистентный
нефротический
синдром
—
нарушение
синтеза
подоцина
).
Другим
видом
мутаций
,
приводящих
к
нефротическому
синдрому
(
НС
),
являются
мутации
гена
WT-1.
Врожденный
НС
финского
типа
—
заболевание
аутосомно
-
рецессивной
природы
,
детально
описан
на
примере
финской
популяции
,
где
превалируют
две
основные
разновидности
мутаций
нефрина
— fin-major
и
fin minor
в
ген
e
нефрина
,
расположенном
на
19-
й
хромосоме
и
состоящем
из
29
экзонов
.
Имеются
многочисленные
описания
случаев
этого
заболевания
у
лиц
других
национальностей
,
однако
в
нефинской
популяции
за
его
развитие
ответственны
другие
мутации
спонтанного
типа
,
которых
описано
более
60.
При
рождении
ребенка
с
НС
финского
типа
обращает
на
себя
внимание
значительное
увеличение
массы
плаценты
.
В
период
беременности
можно
зафиксировать
,
повышение
уровня
а
-
фетопротеина
в
крови
матери
.
Все
признаки
нефротического
синдрома
,
включая
выраженные
отеки
,
присутствуют
с
рождения
или
первых
дней
жизни
.
Уровень
креатинина
при
этом
чаще
всего
нормальный
,
однако
заболевание
характеризуется
неуклонным
прогрессирующим
снижением
почечных
функций
с
развитием
терминальной
ХПН
в
среднем
к
3-4-
м
годам
.
Морфологически
в
почечной
ткани
наблюдается
резко
выраженное
и
распространенное
расширение
канальцев
.
Клубочки
могут
выглядеть
интактно
или
иметь
умеренные
признаки
уплотнения
мезангиальных
структур
с
последующим
формированием
склероза
.
Иммунофлюоресцентное
исследование
малоинформативно
,
на
электронной
микроскопии
обнаруживается
диффузное
расплавление
малых
ножек
подоцитов
.
Диагностика
врожденного
НС
финского
типа
базируется
на
клинических
данных
.
Семейный
анамнез
,
равно
как
и
обнаружение
известных
генных
мутаций
,
характерен
только
для
финских
семей
.
Биопсия
почки
рекомендуется
на
2—3-
м
месяце
жизни
.
В
более
ранние
сроки
патогномоничные
изменения
могут
быть
невыражены
.
Необходимо
исключить
врожденный
сифилис
и
ЦМВ
-
инфекцию
как
причины
врожденного
или
инфантильного
НС
.
Ведение
детей
с
врожденным
НС
финского
типа
требует
регулярного
восполнения
потери
белка
с
мочой
путем
инфузий
20%
раствора
альбумина
и
высокобелковой
диеты
.
Для
лечения
отеков
применяется
фуросемид
в
дозе
o
т
1
до
5
мг
/
кг
/
день
в
три
приема
.
Если
добиться
коррекции
гипоальбуминемии
не
удается
,
в
тяжелых
случаях
выполняется
односторонняя
нефрэктомия
или
проводится
так
называемая
фармакологическая
нефрэктомия
путем
назначения
высоких
доз
индометацина
и
ингибиторов
АПФ
(
иАПФ
).
По
мере
прогрессирования
болезни
может
понадобиться
антигипертензивное
лечение
(
иАПФ
,
антагонисты
кальция
)
и
диализ
.
Проблемой
детей
с
врожденным
нефротическим
синдромом
является
задержка
роста
,
связанная
с
постоянной
потерей
белка
,
ведущей
к
белково
-
энергетической
недостаточности
.
В
связи
с
этим
все
чаще
рекомендуется
плановая
двухсторонняя
нефрэктомия
в
возрасте
около
6
месяцев
с
началом
перитонеального
диализа
,
проводимого
до
выполнения
трансплантации
почки
.
Возврата
болезни
после
трансплантации
не
происходит
,
однако
описаны
случаи
развития
аутоиммунного
нефрита
вследствие
формирования
организмом
реципиента
антител
к
нефрину
(
гомозиготы
по
fin-major).
NPHS2,
ген
подоцина
(
белок
из
383
аминокислот
,
экспрессированный
в
ножках
подоцитов
и
являющийся
сигнальной
молекулой
для
нефрина
),
расположен
на
1-
й
хромосоме
(lq25-31)
и
состоит
из
8
экзонов
.
Известно
более
30
мутаций
этого
гена
,
приводящих
в
гомозиготном
и
компаундном
гетерозиготном
состоянии
к
развитию
семейного
стероидрезистентного
НС
.
Среди
европейской
популяции
наиболее
распространены
мутации
R138Q,
наличие
которой
сопровождается
дебютом
НС
на
первом
году
жизни
и
R229Q,
при
которой
НС
развивается
в
подростковом
или
взрослом
периоде
жизни
.
Фенотипических
отличий
НС
при
мутации
подоцина
не
имеет
,
данные
мутации
никогда
не
выявлялись
у
стероид
чувствительных
больных
,
в
то
время
как
при
стероидрезистентном
ФСГС
они
обнаруживаются
у
10-20%
больных
.
Указанный
морфологический
вариант
типичен
для
НС
,
связанного
с
мутацией
подоцина
,
но
на
ранних
стадиях
болезни
могут
выявляться
минимальные
изменения
в
гломерулах
,
как
правило
,
без
свечения
иммуноглобулинов
или
комплемента
.
Ввиду
резистентности
больных
с
мутациями
NPHS2
к
иммуносупрессивной
терапии
,
последняя
не
применяется
.
Предпочтение
отдается
ингибиторам
АПФ
и
блокаторам
рецепторов
AT II.
Возврат
в
трансплантированную
почку
происходит
редко
,
примерно
в
8%
случаев
.
При
этом
эффективны
бывают
циклофосфамид
,
стероиды
и
плазмаферез
,
хотя
антител
к
подоцину
не
выявляется
.
Семьи
со
случаями
аутосомно
-
рецесивного
НС
подлежат
медико
-
генетическому
консультированию
.
Ответственной
за
развитие
генетически
детерминированного
НС
может
быть
также
мутация
гена
опухоли
Вильмса
WT-1,
расположенного
на
11-
й
хромосоме
(11
р
13).
Этот
ген
состоит
из
10
экзонов
и
кодирует
ростовые
и
транскрипционные
факторы
,
обеспечивая
тем
самым
нефрогенез
на
эмбриональной
стадии
.
Постнатально
WT-1
экспрессируется
только
в
подоцитах
и
эпителиальных
клетках
Боуменовой
капсулы
.
Мутации
гена
WT-1,
происходящие
чаще
всего
в
8-
м
и
9-
м
экзонах
,
могут
явиться
причиной
синдрома
Denys—Drash,
проявляющегося
ранним
началом
и
быстрым
прогрессированием
НС
.
Болезнь
чисто
сочетается
с
мужским
псевдогермафродитизмом
и
опухолью
Вильмса
,
однако
возможно
развитие
неполных
вариантов
синдрома
.
Морфологической
основой
синдрома
Denys-Drash
служит
диффузный
мезангиальный
склероз
.
Дифференциальный
диагноз
,
исходя
из
морфологических
особенностей
,
может
проводиться
с
диффузным
мезангиальным
склерозом
на
фоне
врожденной
ЦМВ
-
инфекции
.
Иммуносупрессивная
терапия
не
показана
.
Возврата
заболевания
в
трансплантат
не
происходит
.
136
PDF created with pdfFactory trial version