ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 19.11.2021
Просмотров: 3128
Скачиваний: 169
Первичный
ГН
Мембранопролиферативный
ГН
1
типа
, IgA-
нефропатия
;
болезнь
плотных
депозитов
;
мембранозная
нефропатия
ГН
,
связанный
с
инфекцией
ОПСГН
;
легионелла
;
микоплазма
;
сифилис
;
гепатит
В
и
С
;
туберкулез
;
ВИЧ
;
бактериальный
эндокардит
;
лепра
;
шунт
-
нефрит
;
висцеральный
абсцесс
и
т
.
д
.
Вызванный
лекарствами
Пеницилламин
;
рифампицин
;
гидралазин
;
эналаприл
;
ИЛ
-2;
альфа
интерферон
;
фенилбутазон
;
пропилтиоурацил
;
изониазид
и
т
.
д
.
Прочие
причины
Злокачественные
опухоли
;
лейкемии
и
лимфомы
;
силикоз
;
дефицит
а
1
антитрипсина
;
гипер
-IgD-
синдром
и
т
.
д
После
трансплантации
Анти
-
ГБМ
нефрит
при
синдроме
Альпорта
;
рецидив
IgA-
нефропатии
;
мембранопролиферативный
ГН
;
БШГ
;
СКВ
;
анти
-
ГБМ
нефрит
;
и
т
.
д
.
Синдром
Гудпасчера
(
анти
-
ГБМ
болезнь
с
легочным
кровотечением
)
очень
редко
встречается
у
детей
.
Как
правило
,
анти
-
ГБМ
болезнь
проявляется
только
БПГН
.
Идиопатический
БПГН
в
основном
является
следствием
микроскопического
полииангиита
.
До
внедрения
современных
методов
лечения
естественным
течением
БПГН
было
прогрессирование
в
терминальную
стадию
почечной
недостаточности
(
тХПН
)
или
летальный
исход
в
течение
недель
или
месяцев
.
В
настоящее
время
даже
при
интенсивной
терапии
у
50%
детей
развивается
тХПН
.
Плохой
прогноз
обычно
связан
с
продолжительным
(
недели
,
нежели
дни
)
течением
заболевания
,
олигурией
,
снижением
почечного
клиренса
до
15—20%
от
нормы
;
распространенным
некрозом
,
фиброзными
(
нежели
клеточными
)
полулуниями
,
тубулоинтерстициальным
воспалением
и
фиброзом
на
биопсии
почек
.
Лечение
ПСВ
(
УП
,
ГВ
,
МПА
)
и
БПГН
,
развившегося
в
результате
васкулита
и
анти
-
ГБМ
болезни
Вышеуказанные
заболевания
являются
экстренными
и
требуют
срочной
безотлагательной
терапии
.
Терапия
обычно
начинается
со
стероидов
и
циклофосфамида
.
Пероральный
преднизолон
назначается
в
дозе
1-2
мг
/
кг
курсом
на
4
недели
с
последующим
постепенным
снижением
до
0,3-0,7
мг
/
кг
через
день
в
течение
следующих
6-8
недель
.
В
более
тяжелых
случаях
три
дозы
метилпреднизолона
30
мг
/
кг
(
макс
. 1
г
)
один
раз
в
сутки
могут
быть
назначены
до
начала
приема
перорального
преднизолона
.
Циклофосфамид
дается
ежедневно
либо
перорально
2-3
мг
/
кг
на
8—12
недель
с
еженедельным
определением
числа
нейтрофилов
в
крови
и
снижением
дозы
на
50%
если
абсолютное
число
нейтрофилов
1 -1,5
х
10
9
или
временно
прекращается
,
если
оно
меньше
1;
либо
внутривенно
в
дозе
500—1000
мг
/
м
2
пульсами
один
раз
в
месяц
в
течение
6
месяцев
под
прикрытием
препарата
Месна
.
В
ситуациях
,
когда
вышеуказанные
меры
не
приводят
к
ремиссии
,
назначается
трехдневный
курс
внутривенного
метилпреднизолона
30
мг
/
кг
(
макс
. 1
г
)
и
/
или
семидневный
курс
плазмафереза
(
может
использоваться
и
ранее
в
жизнеугрожающих
ситуациях
).
В
резистентных
случаях
могут
использоваться
препараты
второго
ряда
:
внутривенный
иммунолгобулин
,
ритуксимаб
,
инфликсимаб
,
этанерсепт
.
167
В
особо
тяжелых
случаях
может
потребоваться
диализ
.
Изначальная
и
поддерживающая
терапия
также
включают
в
себя
аспирин
1—2
мг
/
кг
в
сутки
или
дипиридамол
2,5
мг
/
кг
дважды
в
день
.
После
достижения
ремиссии
и
завершения
начального
курса
циклофосфана
пациенты
переключаются
на
прием
азатиоприна
2-3
мг
/
кг
/
сут
.
Тиопурии
метилтрансфераза
(
ТПМТ
)
является
ферментом
,
метаболизирующим
азатиоприн
,
и
при
снижении
его
активности
у
пациентов
может
возникнуть
токсическое
поражение
костного
мозга
.
В
связи
с
этим
рекомендуется
проверять
активность
этого
фермента
перед
назначением
азатиоприна
.
В
это
же
время
доза
преднизолона
может
быть
снижена
до
0,2-0,5
мг
/
кг
через
день
.
Комбинированная
терапия
преднизолоном
и
азатиоприном
должна
продолжаться
как
минимум
18—36
месяцев
.
Альтернативные
препараты
для
поддержания
ремиссии
—
циклоспорин
А
,
микофенолат
мофетил
и
метотрексат
.
Если
принято
решение
о
прекращении
терапии
,
доза
азатиоприна
постепенно
снижается
в
течение
3
месяцев
с
последующим
уменьшением
и
отменой
преднизолона
в
течение
следующих
3
месяцев
.
В
случае
небольшого
обострения
,
возникшего
при
лечении
,
доза
преднизолона
временно
увеличивается
до
терапевтической
.
При
серьезном
обострении
,
возникшем
при
лечении
,
требуется
назначение
метилпреднизолона
,
и
/
или
второго
курса
перорального
циклофосфамида
на
2
месяца
,
или
внутривенного
иммуноглобулина
,
или
плазмафереза
или
ритуксимаба
.
У
пациентов
с
ГВ
обострения
очень
вероятны
,
и
им
требу
e
тся
очень
длительная
поддерживающая
терапия
.
Лечение
анти
-
ГБМ
болезни
включает
плазмаферез
в
течение
10-14
дней
(
или
до
момента
исчезновения
анти
-
ГБМ
антител
)
в
сочетании
с
тремя
пульсами
метилпреднизолона
,
как
описано
выше
,
и
курсом
циклофосфамида
либо
перорально
на
2
месяца
или
внутривенно
ежемесячно
в
течение
6
месяцев
.
В
тяжелых
случаях
болезни
,
как
и
при
других
причинах
БПГН
с
почечной
недостаточностью
,
требуется
проведение
диализа
.
Лечение
нефрита
при
БШГ
описано
в
главе
10.1.
Литература
1. Brogan
РЛ
. What's new in the aetiopathogenesis of vasculitis? Pediatr, Nephrol. 2007.
22: 1083-1094.
2. Ozen S., Ruperto N., Dillon M.J. et al. (2006) EULAR/PReS Endorsed consensus
criteria for the classification of childhood vasculitides. Ann. Rheum. Dis. 2006, 65: 936-
941.
3. Rees L., Webb N.J.A., Brogan
Р
.A. Standard treatment of childhood vasculitis, In
Paediatric Nephrology. Oxford University Press 2007. P. 304-308.
4. Dillon M.J. Vasculitis treatment —new therapeutic approaches. Eur .J. Pediatr, 2006.
165: 351-357.
168
PDF created with pdfFactory trial version
Редакционный
комментарий
Эрнст
Лойманн
Различные
виды
гломерулонефрита
(
ГН
)
составляют
важную
часть
педиатрии
.
Если
принять
воспалительную
природу
заболевания
из
-
за
имеющейся
пролиферации
(
прототипом
является
острый
постинфекционный
ГН
),
то
термин
«
ГН
»
включает
в
себя
все
разновидности
ГН
.
Выделение
нефротического
синдрома
в
отдельную
группу
(
глава
9),
хотя
и
весьма
условно
,
однако
клинически
оправдано
.
Между
тем
,
так
как
многие
формы
ГН
также
могут
сопровождаться
нефротическим
синдромом
,
появляются
определенные
терминологические
накладки
.
На
основании
анализов
мочи
и
некоторых
других
лабораторных
данных
несложно
убедиться
в
том
,
что
пациент
страдает
какой
-
либо
формой
ГН
,
но
распознавание
специфической
формы
заболевания
требует
проведения
почечной
биопсии
.
Редкими
исключениями
являются
в
первую
очередь
ОПСГН
и
в
определенной
степеени
стероидчувствительный
нефротический
синдром
,
когда
на
основании
клинических
данных
можно
предположить
,,
как
будет
выглядеть
гистологическая
картина
.
ОПСГН
наиболее
известный
вариант
ГН
.
В
первую
очередь
заболевают
дети
,
у
которых
,
в
отличие
от
взрослых
,
прогноз
обычно
благоприятный
.
Роль
внешних
факторов
при
ОПСГН
очевидна
.
Примером
является
вспышка
ОПСГН
в
Армении
в
течение
1992-1996
гг
. (
А
.
Саркисян
представил
500
случаев
),
которая
определенно
явилась
результатом
сложной
социальной
и
экономической
ситуации
в
стране
.
ОПСГН
остгается
важной
проблемой
в
развивающихся
странах
.
Кроме
того
,
паразитарныее
(
малярия
),
бактериальные
(
сифилис
и
др
.)
и
вирусные
(
гепатиты
А
,
В
и
С
,
парвовирус
В
19
и
др
.)
инфекции
продолжают
играть
основную
роль
в
развитии
вторичных
ГН
во
многих
странах
.
С
другой
стороны
,
снижение
заболеваемости
мембранопролиферативным
ГН
типа
I,
впервые
зафиксированное
во
Франции
,
по
-
видимому
,
является
результатом
улучшения
социально
-
гигиенических
условий
.
Рисунок
10.1.2
,
демонстрирующий
различные
гистологические
варианты
ГН
у
детей
в
Армении
,
весьма
интересен
.
Поскольку
такие
часто
встречающиеся
доброкачественные
заболевания
,
как
ОГН
и
нефротический
синдром
минимальных
изменений
,
редко
требуют
проведения
нефробиопсии
,
в
реальности
распространенность
различных
форм
ГН
существенно
отличается
.
Сравнительная
оценка
частоты
встречаемости
отдельных
форм
ГН
в
различных
странах
затруднена
из
-
за
разлчичия
критериев
и
показаний
к
проведению
биопсии
.
В
отличие
от
взрослых
,
кооторые
часто
имеют
в
дополнение
вторичные
патологические
изменения
,
точный
диагноз
может
быть
выставлен
у
подавляющего
большинства
детей
.
Патоморфологическая
классификация
остается
основой
классификации
ГН
,
поэтому
биопсия
почки
является
необходимостью
.
Можно
представить
другие
дополнительные
варианты
классификации
,
например
,
основанные
на
этиологии
.
Они
разработаны
при
некоторых
инфекционных
болезнях
и
для
большой
группы
генетических
заболеваний
(
см
.
табл
. 9.2
и
гл
. 11
).
Из
-
за
того
что
во
многих
случаях
этиология
ГН
остается
невыясненной
,
подобная
классификация
не
может
являться
полной
.
Более
того
,
классификации
,
основанные
на
патоморфологии
,
существенно
отличаются
от
таковых
,
основанных
на
этиологии
.
Так
,
один
и
тот
же
инфекционный
агент
(
например
,
гепатит
С
)
может
привести
к
различным
морфологическим
изменениям
.
С
другой
стороны
,
анологичная
гистологическая
форма
ГН
(
например
,
мембранозый
ГН
)
может
быть
следствием
различных
инфекций
и
других
факторов
.
Это
справедливо
и
в
отношении
наследственных
форм
нефротического
синдрома
,
когда
мутация
одного
и
того
же
гена
может
привести
к
различным
гистопатологическим
изменениям
.
Подобное
не
происходит
при
синдроме
Альпорта
,
при
котором
отмечаются
весьма
характерные
гистологические
изменения
(
глава
11).
Точная
гистопатологическая
классификация
необходима
не
только
для
установления
диагноза
,
но
и
для
выявления
этиологии
,
разработки
тактики
терапии
и
определения
прогноза
.
Я
настоятельно
рекомендую
изучить
главы
7.2 – 7.3,
которые
являются
важной
основой
для
глав
10.1-10.3.
Они
написаны
одним
из
наиболее
выдающихся
нефропатологов
мира
—-
М
.
Михатчем
(
М
. Mihatsch).
Изучать
цветные
изображения
почечной
ткани
то
же
,
что
и
смотреть
на
картину
:
никакое
описание
не
может
заменить
реального
впечатления
от
увиденного
.
Необходимо
увидеть
репродукцию
, —
лучше
оригинал
,
которым
в
нашем
случае
является
вид
в
микроскоп
.
Интерпретация
почечной
биопсии
требует
привлечения
сложной
техники
и
опытного
патолога
,
а
также
оперирования
определениями
и
формулировками
,
признанными
во
всем
мире
.
В
этой
области
я
отчетливо
вижу
будущее
телепатологии
,
хотя
прямая
связь
между
клиницистом
(
нефрологом
)
и
патологом
остается
наиболее
важной
.
Любопытно
отметить
,
что
определенные
изменения
,
даже
если
они
выглядят
очень
тяжелыми
(
например
,
клеточные
полулуния
при
ОПГСН
или
изменения
ГБМ
при
мембранозном
ГН
),
могут
полностью
исчезнуть
при
ликвидации
этиологически
значимого
фактора
.
Другие
изменения
никогда
не
развиваются
обратно
,
более
того
,
некоторые
даже
передаются
здоровой
(
трансплантированной
)
почке
.
Возврат
первичного
заболевания
в
почечном
трансплантате
является
важным
аспектом
,
в
том
числе
и
для
нефрологов
,
непосредственно
не
вовлеченный
в
трансплантологию
(
табл
. 10.1.3
).
Это
не
только
является
серьезной
проблемой
при
отдельных
заболеваниях
,
но
и
помогает
лучше
понять
некоторые
патогенетические
механизмы
и
гасить
необоснованный
терапевтический
оптимизм
.
Тот
факт
,
что
некоторые
заболевания
повторяются
в
трансплантате
,
несмотря
на
мощную
иммуносупрессию
,
дает
основание
серьезно
сомневаться
в
эффективности
отдельных
вариантов
терапии
,
используемых
в
наше
время
при
ГН
.
Люпус
-
нефрит
является
важной
проблемой
нефрологии
,
а
посему
заслуживает
отдельной
подглавы
.
В
большинстве
случаев
диагноз
системной
красной
волчанки
(
СКВ
)
уже
известен
к
моменту
проведения
биопсии
,
которая
необходима
для
определения
варианта
и
тяжести
почечного
поражения
что
в
свою
очередь
имеет
важное
значение
в
выборе
терапии
.
Тот
факт
,
что
гистологическая
классификация
недавно
была
в
очередной
раз
пересмотрена
,
указывает
на
ее
сложность
;
табл
. 10.2.2
была
преднамеренно
упрощена
.
Подглава
10.3
«
Васкулиты
»
посвящена
особенно
сложной
проблеме
.
В
ней
М
.
Диллон
(
М
. Dillon) -
ведущий
эксперт
в
этой
непростой
области
вместе
со
своим
русским
коллегой
объясняют
недостатки
и
проблемы
,
касающиеся
классификации
этих
заболеваний
.
Подглава
10.3
на
примере
СКВ
отчетливо
демонстрирует
необходимость
сотрудничества
с
детским
ревматологом
.
Она
подчеркивает
различия
классификации
у
детей
и
у
взрослых
.
В
ней
же
обсужден
быстропрогрессирующий
ГН
(
БПГН
;
см
.
также
главу
7.3).
БПГН
является
исключительно
клиническим
диагнозом
.
Часто
он
вторичен
по
отношению
к
васкулитам
.
Поскольку
БПГН
PDF created with pdfFactory trial version
является
неотложным
состоянием
и
может
быть
обратимым
на
фоне
адекватной
терапии
,
он
является
одним
из
клинических
примеров
(
наряду
с
отторжением
трансплантата
),
когда
терапия
может
быть
начата
до
проведения
почечной
биопсии
.
Так
как
при
СКВ
и
васкулитах
поражаются
и
другие
органы
,
очень
важно
сотрудничество
с
другими
специалистами
.
Тем
не
менее
почечное
поражение
определяет
тяжесть
заболевания
,
поэтому
нефрологу
принадлежит
ведущая
роль
.
171
Глава
. 11.
Наследственные
гломерулопатии
Мари
-
Клер
Гублер
Термин
«
наследственные
гломерулопатии
»
объединяет
большое
число
различных
не
связанных
друг
с
другом
расстройств
.
Их
распространенность
может
недооцениваться
из
-
за
диагностических
трудностей
.
Среди
пациентов
педиатрических
отделений
клиники
Necker-Enfants Malades
наследственные
гломерулопатии
почти
в
6,5%
случаев
являются
причиной
терминальной
стадии
почечной
недостаточности
(
тХПН
),
развивающейся
в
возрасте
до
16
лет
.
Вовлеченность
в
процесс
гломерул
,
изолированное
или
как
часть
системного
заболевания
,
может
быть
первичным
дефектом
,
а
также
являться
следствием
наследственных
метаболических
или
системных
болезней
.
Основным
предметом
рассмотрения
данной
главы
являются
болезни
гломерулярной
базальной
мембраны
(
ГБМ
).
Гломерулопатии
,
связанные
с
метаболическими
нарушениями
,
будут
лишь
кратко
упомянуты
.
Наследственные
нефротические
синдроиы
обсуждаются
в
главе
9.
I.
Наследственные
болезни
гломерулярной
базальной
мембраны
Гломерулярная
базальная
мембрана
ГБМ
играет
особую
роль
в
поддержании
гломерулярного
фильтрационного
барьера
.
Основные
структурные
компоненты
базальной
мембраны
(
БМ
):
коллаген
IV
типа
,
ламинин
,
нидоген
и
гепаран
-
сульфат
протеогликаны
(
ГСПГ
).
Коллаген
IV
типа
—
это
большая
трехспиральная
молекула
,
состоящая
из
трех
альфа
-
цепей
,
обмотанных
друг
вокруг
друга
.
Каждая
цепь
характеризуется
неколлагеновым
участком
с
аминокислотного
конца
.
Коллагеновый
домен
из
Gly-X-
Y
повторяется
,
что
формирует
,
ассоциируясь
с
двумя
другими
цепями
,
тройную
спираль
и
неколлагеновый
(NC1)
домен
на
карбоксильном
конце
.
Были
выделены
6
различных
альфа
-
цепей
(IV),
от
альфа
-1 (IV)
до
альфа
-6 (IV),
которые
кодируются
шестью
отдельными
генами
,
от
COL4A1
до
COL4A6,
размещающимися
попарно
на
трех
разных
хромосомах
.
Эти
цепи
самостоятельно
компонуются
до
формирования
трех
разных
типов
молекул
,
объединенных
в
три
разные
сети
.
Сеть
a
l
a
l
a
2(IV)
экспрессирована
на
всех
базальных
мембранах
,
в
то
время
как
более
устойчивая
сеть
a
3
a
4
a
5(IV)
находится
на
гломерулярной
базальной
мембране
(
и
дистальной
ТБМ
)
и
специальной
БМ
улитки
и
глаза
.
Сеть
a
l
a
l
a
2(IV)-
a
5
a
5
a
6(IV)
располагается
в
капсуле
Боумена
и
в
БМ
собирательных
канальцев
,
а
также
в
эпидермальной
БМ
и
БМ
гладкомышечных
клеток
.
Мутации
в
генах
COL4A3, COL4A4
или
COL4A5
коллагена
IV
типа
связаны
с
синдромом
Альпорта
и
так
называемой
«
семейной
доброкачественной
гематурией
».
В
последнее
время
было
показано
,
что
новый
синдром
Н
ANAC
связан
с
мутациями
в
гене
COL4A1.
Ламинины
относятся
к
семейству
15
гетеротримерных
гликопротеинов
,
состоящих
из
одной
а
-,
одной
в
-
и
одной
у
-
цепей
.
Они
взаимодействуют
с
коллагеном
IV
типа
посредством
нидогена
,
а
с
расположенными
рядом
клетками
посредством
интегринов
.
Ламинин
11 (
а
5
в
2
у
1)
также
называемый
521, -
это
изоформа
,
представленная
в
ГБМ
.
Мутации
в
гене
LAMB2,
кодирующем
цепь
в
2,
связаны
с
синдромом
Пирсона
.
PDF created with pdfFactory trial version
Синдром
Альпорта
,
болезнь
коллагена
IV
типа
Клинические
симптомы
Синдром
Альпорта
(
СА
) —
это
наследственное
нарушение
коллагена
IV
типа
,
характеризующееся
сочетанием
прогрессирующего
гематурического
нефрита
изменениями
в
ультраструктуре
ГБМ
и
нейросенсорной
потерей
слуха
.
При
этом
синдроме
также
часто
встречаются
расстройства
зрения
.
Данное
заболевание
составляет
в
Европе
около
1%
случаев
терминальной
стадии
болезни
почек
.
Микрогематурия
,
выявленная
в
ранние
сроки
жизни
,
является
постоянным
характерным
признаком
болезни
.
Повторяющиеся
эпизоды
макрогематурии
наблюдаются
примерно
у
60%
пациентов
в
возрасте
до
16
лет
,
но
достаточно
редки
у
взрослых
.
Протеинурия
и
почечная
недостаточность
,
которые
отсутствуют
в
начале
заболевания
,
появляются
и
прогрессируют
с
возрастом
,
в
зависимости
от
пола
пациента
и
типа
наследования
заболевания
.
Артериальная
гипертензия
(
АГ
)
является
поздним
признаком
.
Двухсторонняя
нейросенсорная
тугоухость
,
поражающая
слух
высокой
и
средней
частоты
,
никогда
не
бывает
врожденной
,
но
может
выявляться
в
течение
первых
десяти
месяцев
жизни
и
часто
является
прогрессирующей
у
детей
.
Есть
сообщения
о
нескольких
типах
зрительных
расстройств
,
также
прогрессирующих
с
возрастом
.
Передний
лентиконус
—
это
конусообразное
выпячивание
передней
части
хрусталика
.
Изменения
со
стороны
сетчатки
характеризуется
прогрессирующим
появлением
бессимптомных
перимакулярных
пятен
желтоватого
цвета
.
Оба
типа
поражения
специфичны
и
наблюдаются
примерно
у
трети
пациентов
.
Также
есть
сообщения
о
наличии
у
пациентов
с
СА
рецидивирующих
эрозий
роговицы
.
Патологическая
морфология
При
световой
микроскопии
почечная
ткань
,
полученная
в
ранней
стадии
течения
СА
,
выглядит
нормальной
или
можно
увидеть
минимальные
гломерулярные
изменения
и
наличие
редких
эритроцитарных
цилиндров
.
Фокальное
и
сегментарное
утолщения
капиллярных
стенок
,
лучше
выявляемые
при
окрашивании
серебром
,
становятся
видимыми
при
прогрессировании
болезни
.
Затем
сегментарные
поражения
капиллярных
петель
развиваются
во
все
большем
числе
гломерул
.
Они
сочетаются
с
неспецифическими
тубулярными
поражениями
и
интерстицильным
фиброзом
,
а
часто
—
с
участками
насыщенных
липидами
пенистых
клеток
.
Стандартная
иммунофлюоресценция
,
как
правило
,
дает
отрицательный
результат
.
Однако
могут
обнаруживаться
слабые
и
/
или
фокальные
отложения
иммуноглобулинов
классов
G
и
М
и
/
или
фактора
комплемента
СЗ
.
Основные
повреждения
при
СА
были
продемонстрированы
ультраструктурным
методом
.
Они
характеризуются
утолщением
ГБМ
(
до
800—1200
нм
)
с
расщеплением
и
фрагментацией
lamina densa
на
несколько
волокон
,
образующих
сеть
наподобие
плетения
корзины
(
рис
. 11.1
А
).
Внутренний
и
внешний
контуры
неправильной
формы
,
с
фестончатыми
краями
,
выложены
гипертрофированными
подоцитами
.
173
Повреждение
часто
является
распространенным
,
включающим
более
50%
капиллярных
петель
.
Но
изменения
ГБМ
могут
быть
и
фрагментарными
(
неоднородными
),
чередующимися
с
участками
нормальной
или
уменьшенной
толщины
.
У
молодых
пациентов
превалирующим
изменением
бывает
истончение
базальной
мембраны
(
до
100—200
нм
) (
рис
. 11.1
Ъ
).
В
целом
,
наиболее
выраженной
чертой
у
детей
является
неравномерное
чередование
очень
толстых
и
очень
тонких
участков
ГБМ
.
Примечательно
,
что
диффузное
истончение
ГБМ
—
единственное
повреждение
,
обнаруживаемое
примерно
у
20%
пациентов
с
СА
,
таким
образом
,
тонкая
ГБМ
не
ограничивается
доброкачественной
формой
семейной
гематурии
.
Рис
. 11.1.
Синдром
Альпорта
.
Электронная
микроскопия
,
уранил
ацетат
и
цитрат
свинца
.
А
)
утолщение
и
расщепление
ГБМ
с
нечетким
внутренним
и
внешним
контурами
.
Б
)
тонкая
и
однородная
ГБМ
в
других
гломерулах
у
того
же
пациента
На
генетическом
уровне
СА
—
гетерогенное
заболевание
:
мутации
COL4A5
на
Х
-
хромосоме
связаны
с
Х
-
сцепленным
СА
,
в
то
время
как
мутации
COL4A3
или
COL4A4
на
2-
й
хромосоме
связаны
с
аутосомными
формами
болезни
.
Х
-
сцепленный
синдром
Альпорта
Клинические
симптомы
В
Европе
Х
-
сцепленный
вариант
насчитывает
около
85%
всех
случаев
СА
.
Он
характеризуется
более
тяжелым
течением
заболевания
у
пациентов
мужского
пола
,
чем
у
пациенток
женского
пола
,
и
отсутствием
передачи
,
по
мужской
линии
.
У
гемизиготных
мужчин
гематурия
является
универсальным
и
,
как
правило
,
постоянным
признаком
.
Ее
наличие
—
необходимый
критерий
для
диагностики
.
Протеинурия
постепенно
нарастает
с
возрастом
и
впоследствии
может
привести
к
развитию
нефротического
синдрома
.
У
всех
пациентов
мужского
пола
заболевание
прогрессирует
до
терминальной
стадии
болезни
почек
в
возрасте
от
8
до
более
чем
60
лет
.
Основываясь
на
скорости
прогрессирования
заболевания
,
выделено
два
типа
СА
—
ювенильный
,
при
котором
тХПН
развивается
примерно
в
возрасте
20
лет
у
всех
родственных
мужчин
,
пораженных
заболеванием
,
и
взрослый
,
характеризующийся
более
вариабельным
течением
и
развитием
тХПН
в
возрасте
около
40
лет
.
В
европейском
исследовании
,
включающем
233
пациента
мужского
PDF created with pdfFactory trial version
пола
,
средняя
почечная
выживаемость
составила
25
лет
,
и
90%
пациентов
достигли
тХПН
в
возрасте
до
40
лет
.
У
гетерозиготных
женщин
гематурия
может
быть
интермиттирующей
,
обнаруживаемой
только
во
взрослом
возрасте
.
Она
стойко
отсутствует
менее
чем
у
10%
женщин
,
которые
,
таким
образом
,
являются
асимптомными
носителями
.
Протеинурия
обычно
средней
выраженности
или
отсутствует
,
и
у
большинства
пациенток
никогда
не
развивается
тХПН
.
Однако
выраженная
гематурия
в
детстве
,
прогрессирование
протеинурии
и
диффузное
утолщение
ГБМ
при
электронной
микроскопии
имеют
неблагоприятное
значение
.
Риск
развития
тХПН
в
возрасте
до
40
лет
составляет
около
10—12% (
против
90%
у
мужчин
)
и
возрастает
после
60
лет
.
Двусторонняя
нейросенсорная
тугоухость
прогрессирует
у
большинства
пациентов
мужского
и
у
некоторых
представительниц
женского
пола
.
Однако
она
отсутствует
у
примерно
20%
семей
с
Х
-
сцепленным
СА
.
Изменения
органа
зрения
,
передний
лентиконус
и
/
или
перимакулярные
пятна
наблюдаются
у
1\3
пациентов
.
Диффузный
эзофагеальный
лейомиоматоз
,
также
включающий
поражение
трахеобронхиального
дерева
и
генитального
тракта
женщин
,
с
врожденной
катарактой
или
без
нее
,
были
описаны
более
,
чем
у
20
семей
с
Х
-
сцепленным
СА
.
Диффузный
лейомиоматоз
отличается
от
СА
полной
пенетрацией
при
наследовании
и
полностью
экспрессируется
у
женщин
.
Молекулярная
генетика
Сообщалось
о
нескольких
сотнях
мутаций
в
гене
COL4A5.
Они
появляются
de novo
у
10—15%
пациентов
.
Мутации
распространяются
на
протяжении
всего
гена
,
не
имея
«
горячих
точек
»,
каждая
семья
является
носителем
своей
собственной
мутации
.
Крупные
делеции
различных
размеров
и
локализаций
наблюдаются
в
5-
15%
семей
.
Одноосновные
мутации
,
ведущие
к
замене
аминокислот
,
представляют
около
40%
малых
мутаций
.
Большинство
из
них
являются
миссенс
-
мутациями
в
глициновых
кодонах
коллагенового
домена
гена
С
OL4A5.
Нонсенс
-
мутации
,
делеции
,
замены
,
сплайс
-
сайт
мутации
,
ведущие
к
преждевременному
прекращению
считывания
(
стоп
-
кодон
)
редукцируют
или
прекращают
синтез
протеина
.
Взаимосвязи
фенотипа
и
генотипа
установлены
для
пациентов
мужского
пола
.
Крупные
перестройки
гена
,
так
же
как
и
мелкие
мутации
,
изменяющие
считывающую
рамку
,
связаны
с
ювенильным
СА
с
50%
почечной
выживаемостью
,
равной
20
годам
.
С
другой
стороны
,
миссенс
-
мутации
вызывают
взрослый
или
ювенильный
СА
с
потерей
слуха
или
без
нее
.
В
отличие
от
пациентов
мужского
пола
,
у
пациенток
женского
пола
не
было
выявлено
взаимосвязи
между
генотипом
и
фенотипом
.
Связь
СА
с
диффузным
лейомиоматозом
обусловлена
наличием
крупных
делеций
с
удалением
части
гена
COL4A5
и
двух
первых
экзонов
смежного
гена
COL4A6.
Аутосомно
-
рецессивный
синдром
Альпорта
Синдром
Альпорта
наследуется
аутосомно
-
рецессивным
способом
примерно
у
15%
пораженных
семей
Европы
.
Этот
тип
наследования
чаще
встречается
в
странах
с
более
высоким
уровнем
кровно
-
родственных
браков
.
Клинические
симптомы
и
изменения
ультраструктур
идентичны
тем
,
которые
наблюдаю
тся
при
Х
-
сцепленном
СА
.
Однако
некоторые
признаки
четко
указывают
на
рецессивное
наследование
:
родственные
браки
,
тяжелое
течение
болезни
у
пациентов
женского
пола
,
отсутствие
тяжелого
заболевания
у
родителей
,
микрогематурия
у
отца
—
больного
мужского
пола
и
иммуногистохимические
признаки
(
см
.
ниже
).
Болезнь
,
как
правило
,
протекает
тяжело
:
нефрит
прогрессирует
до
раннего
начала
тХПН
,
почти
обязательно
встречаются
нарушения
слуха
,
поражения
органа
зрения
могут
быть
,
а
могут
отсутствовать
.
Среди
гетерозигот
некоторые
являются
бессимптомными
,
у
других
отмечается
постоянная
или
интермиттирующая
микрогематурия
.
Гомозиготные
,
или
компаундные
гетерозиготные
мутации
COL4A3
или
COL4A4
располагаются
на
протяжении
всего
гена
и
описаны
при
аутосомно
-
рецессивном
СА
.
Каждая
семья
является
носителем
собственных
мутаций
.
Аутосомно
-
доминантный
Синдром
Альпорта
Аутосомно
-
доминантное
наследование
,
характеризующееся
передачей
по
мужской
линии
,
встречается
редко
.
Клинический
фенотип
одинаков
для
мужчин
и
женщин
.
Течение
более
легкое
,
чем
при
Х
-
сцепленной
форме
,
с
поздним
и
непостоянным
прогрессированием
до
развития
тХПН
и
потерей
слуха
.
Гетерозиготные
мутации
в
генах
COL4A3
или
COL4A4
были
выявлены
н
некоторых
семьях
.
Доброкачественная
семейная
гематурия
с
тонкой
базальной
мембраной
При
доброкачественной
семейной
гематурии
(
ДСГ
)
изолированная
гематурия
,
как
правило
микрогематурия
,
является
единственным
симптомом
.
Прогрессирования
заболевания
до
почечной
недостаточности
не
наблюдается
.
При
световой
микроскопии
почечная
ткань
нормальная
,
а
при
электронной
микроскопии
можно
увидеть
фокальное
или
диффузное
истончение
ГБМ
.
ДСГ
передается
по
аутосомно
-
доминантному
типу
,
и
гетерозиготные
мутации
в
генах
COL4A3
или
COL4A4
были
обнаружены
в
некоторых
семьях
,
то
есть
,
в
этих
семьях
данное
нетяжелое
«
нарушение
»
представляет
гетерозиготный
статус
аутосомно
-
рецессивного
СА
.
Это
открытие
также
показывает
широкий
спектр
фенотипов
,
связанных
с
мутациями
в
генах
COL4A3
и
COL4A4 —
от
изолированной
гематурии
до
тХПН
.
С
практической
точки
зрения
,
у
маленьких
детей
со
спорадической
гематурией
точная
постановка
диагноза
может
быть
затруднена
,
если
выявляется
диффузное
истончение
ГБМ
.
В
этой
ситуации
хорошим
альтернативным
методом
диагностики
может
быть
биопсия
кожи
(
см
.
ниже
).
Экспрессия
цепи
коллагена
IV
типа
Иммуногистологический
анализ
распределения
разных
цепей
коллагена
IV
типа
наиболее
важен
для
диагностики
СА
и
дифференциальной
диагностики
между
Х
-
сцепленной
и
аутосомно
-
рецессивной
формами
заболевания
.
При
Х
-
сцепленном
СА
дефект
в
цепи
a
5(IV)
нарушает
группу
трехспиральных
молекул
и
формирование
нормальных
сетей
a
3
a
4
a
5(IV)
и
a
5
a
5
a
6(IV).
Следовательно
,
цепи
а
З
,
а
4
и
a
5(IV)
отсутствуют
в
гломерулярной
,
канальцевой
и
эпидермальной
БМ
пациентов
мужского
пола
(
рис
. 11.2);
в
то
время
как
они
имеют
прерывистое
распределение
у
женщин
.
При
аутосомно
-
рецессивном
СА
аномальная
структура
характеризуется
отсутствием
трех
цепей
в
ГМБ
как
у
мужчин
,
так
и
у
женщин
,
с
персистирующей
экспрессией
a
5(IV)
в
БМ
капсулы
,
собирательных
канальцев
и
эпидермиса
,
где
экспрессируется
сеть
a
5
a
5
a
6(IV) (
но
не
a
3
a
4
a
5(IV) (
рис
. 11.2).
Иммуногистохимические
изменения
специфичны
для
СА
и
обнаруживаются
2
/
з
семей
.
Однако
нормальное
распространение
трех
цепей
может
наблюдаться
при
типичных
Х
-
сцепленном
или
аутосомно
-
рециссивном
СА
,
в
особенности
при
взрослых
формах
заболевания
.
PDF created with pdfFactory trial version