Файл: Учебное пособие. Якутск 2010.pdf

62
Цефалексин
Цефадроксил
(дурацеф*)
Цефуроксим аксетил
(зиннат*)
Цефаклор
Цефиксим
(супракс*)
Цефтибутен
3. Карбопенемы: имепенем (тиенам*), меропенем (меронем*)
4. Монобактамы: азтреонам (азактам*)
Аминогликозиды
1 поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин
2 поколение: гентамицин, тобрамицин, нетилмицин
3 поколение: амикацин
Макролиды
14-членные
15-членные
(азолиды)
16-членные
Природные
Эритромицин
(илозон*, эригексал*,
Эрик*)
Спирамицин
(ровамицин*)
Джозамицин
Мидекамицин
(Макропен*)
Полусинтетические
Кларитромицин
(клацид*, фромилид*)
Рокситромицин
(рулид*)
Азитромицин
(сумамед*)
Мидекамицина ацетат
Тетрациклины
Природные: тетрациклин
Полусинтетические: доксициклин (Юнидокс солютаб*)
Линкозамиды
Линкомицин
(линкоцин*, нелорен*); клиндамицин
(далацин*, климицин*)
Гликопептиды
Ванкомицин; тейкоплакин (таргоцид*)
Полимиксины
Полимиксин В; полимиксин М

63
Химиопрепараты
Сульфаниламиды
Сульфадимезин, сульфален, сульфадиазин, сульфадиметоксин, ко- тримоксазол
(триметоприм, тримеприм,
Бисептол*, бактрим*, дуосептол*, септрин*)
Нитроимидазолы
Метронидазол (трихопол*, клион*, метрогил*, флагил*), орнидозол
(тиберал*), тинидазол (тинида*, фазижин*)
Нитрофураны
Нитрофурантоин (фурадонин), фуразолидон, фуразидин (фурагин), нифурател (макмирор*), нифуроксазид (диастат*, эрсефурил*)
Хинолоны/фторхинолоны
1 поколение (нефторированные): налидиксовая кислота (неграм, невиграмон); оксолиновая кислота (грамурин, диоксацин); пипемидовая
(пипемидиевая) кислота (палин*, пимидель*)
2 поколение (фторхинолоны): ломефлоксацин (ломфлокс, максаквин, окацин), норфлоксацин (нолицин, норилет, нормакс, ренор, ютибид), офлоксацин (заноцин, таривид, офло, тарицин), пефлоксацин (абактал, юникпеф, пефлацин), спарфлоксацин (респара, спарфло), левойлоксацин
(таваник), ципрофлоксацин (ципролет*, квинтор, квипро, сифлокс, цепрова, ципробай, цифран и т.д. - всего 30 названий)
Препараты других групп
Диоксидин; мупироцин (бактробан*), нитроксолин (нитрокс, 5-НОК); спектиномицин (кирин, тробицин); фосфомицин (монурал); фузидиевая кислота (фузидин, фузидин-натрий) хлорамфеникол (левомицетин)
Классификация антибиотиков по механизму действия
На сегодняшний день известно 5 главных точек приложения действия антибактериальных препаратов
1. Клеточная стенка бактерий. β-лактамные антибиотики влияют на образование пептидогликанового слоя клеточной стенки. Эти препараты действуют только на растущие клетки.
2. Цитоплазматическая
мембрана. Под действием полимиксинов мембраны бактерий становятся проницаемыми и важнейшие метаболиты выходят из клетки. Полимиксины токсичны, применяются только местно.

64 3. Ингибирование синтеза белка. Тетрациклины, макролиды, левомицетин, фузидины и аминогликозиды воздействуют на разные этапы построения пептидной цепи на рибосомах.
4. Метаболизм
нуклеиновых
кислот.
Хинолоновые препараты, нитроимидазолы, рифампицин и стрептомицин воздействуют на метаболизм РНК и ДНК.
5. Метаболизм интермедиаторов. Сульфаниламиды, триметоприм, ПАСК и изониазид влияют на разные этапы метаболизма бактерий.
При оценке эффективности антимикробных препаратов к основным критериям относят терапевтический индекс, достижимую концентрацию в сыворотке крови, спектр активности.
Терапевтический индекс – частное от деления минимальной токсической дозы соединения на минимальную дозу, проявляющую антимикробную активность. Более высокие значения терапевтического индекса соответствуют большей эффективности препарата.
Достижимая концентрация в сыворотке крови – зависит от массы тела пациента, дозы препарата, пути и схемы введения, а также скорости его выведения из организма. В настоящее время этот критерий не считают абсолютным, т.к. содержание ряда препаратов в тканях может намного превышать их концентрацию в сыворотке крови.
Спектр активности. Антибактериальные препараты действуют только на вегетативные клетки, но не на покоящиеся формы. Для реализации своей биологической активности антимикробное вещество должно проникнуть в микробную клетку, связаться с соответствующей мишенью и модифицировать ее, сохранить при этом свою структуру либо образовать активный метаболит.
Выбор препарата для антимикробной терапии определяет спектр его активности и чувствительность к нему микроорганизмов.
Препараты узкого спектра активны в отношении небольших групп микроорганизмов; препараты широкого спектра активны в отношении различных групп микробов.
Несмотря на это, препараты желательно назначать в соответствии с антибиограммой. В таблице 5 указаны препараты для эмпирической терапии в случае невозможности выполнения данного исследования или до получения заключения из бактериологической лаборатории.
Таблица 5
Ориентировочная таблица антибиотиков для назначения больному
в зависимости от предполагаемой этиологии
ВОЗБУДИТЕЛЬ
ПРЕПАРАТЫ ВЫБОРА
ПРИМЕЧАНИЕ
Гнойно-воспалительные заболевания, вызванные
Амоксициллин
Цефалоспорины 2 и 3
Наблюдается быстрое формирование

65 энтеробактериями
(эшерихии, протей, клебсиеллы и др.) поколения (цефуроксим, цефтриаксон, цефаперазон и др.)
Фторхинолоны
Карбопенемы (имепенем, меропенем)
Цефалоспорины
4 поколения (цефепим) - при тяжёлых госпитальных инфекциях устойчивости к фторхинолонам.
Синегнойная палочка и др. неферментирующие
Гр- бактерии
(ацинетобактер, моракселла и др.)
Полимиксин (местно)
Карбенициллин
Цефалоспорины
3 поколения (цефтазидим, цефаперазон/сульбактам и др.)
Аминогликозиды
(гентамицин, амикацин)
Фторхинолоны
(ципрофлоксацин)
Карбопенемы
Цефалоспорины
4 поколения
Синегнойная палочка почти в 100% случаев чувствительна к полимиксину.
В тяжёлых случаях монотерапия не проводится, а к цефалоспоринам подключается амикацин, т.к. возможна устойчивость к гентамицину.
Стафилококки
Оксациллин
Амоксициллин клавуланат
Цефалоспорины 1 и 2 поколения
(цефазолин. цефалексин, цефуроксим)
Макролиды
(азитромицин)
Линкосамиды
(линкомицин, клиндамицин)
Гликопептиды
(ванкомицин)
Фузидин
Фторхинолоны
При отсутствии чувствительности к оксациллину бета- лактамовые антибиотики вообще не назначаются, даже защищённые ингибиторами, т.к. устойчивость связана с изменением структуры пенициллинсвязывающи х белков.
Возможна устойчивость к эритромицину.
Почти не встречается устойчивости к ванкомицину (только в случае MRSA).
Пневмококки
Пенициллины
Цефалоспорины 1 и 2 поколения
Карбопенемы
Макролиды

66
Ко-тримоксазол
(бисептол)
Фторхинолоны
(левофлоксацин)
Стрептококки
Пенициллины
Макролиды
Клиндамицин
Энтерококки
Фторхинолоны
Тетрациклин
Хлорамфеникол
(левомицетин)
Гликопептиды
(ванкомицин)
Гентамицин
Стрептомицин
Чувствительность к препаратам неодинакова у разных видов.
Характерна природная устойчивость ко многим антибиотикам, особенно пенициллинам.
Гемофильная палочка
Аминопенициллины
(ампициллин, амоксициллин)
Тетрациклины
Макролиды
(азитромицин)
Фторхинолоны
Хлорамфеникол
(при выделении из ликвора)
Лекарственная устойчивость обусловлена продукцией бета-лактамазы. Поэтому при устойчивости к аминопенициллинам можно использовать эти же препараты, защищённые ингибиторами бета- лактамазы
(амоксициллин клавуланат, ампициллин сульбактам).
Методы определения чувствительности бактерий
к антибактериальным препаратам
Существуют различные способы определения чувствительности бактерий к антибиотикам, но чаще всего используются два из них: метод диффузии в агар с применением стандартных дисков, пропитанным антибиотиком, и метод серийных разведений антибиотика.
Первый из них заключается в использовании заранее приготовленых из фильтровального картона дисков диаметром 0,6 + 0,5 мм. Содержание антибиотика в диске указано на этикетке и соответствует рекомендациям ВОЗ. Доза антибиотика в диске зависит

67 от его терапевтической дозы и выражается в мкг/мл или единицах действия (ЕД).
Поскольку определяемая диско-диффузионным методом степень чувствительности микробов к антибиотикам зависит от условий опыта, для получения достоверных результатов необходимо точное соблюдение правил, регламентированных соответствующими методическими указаниями, а также использование стандартных питательных сред и дисков, проведение контроля с помощью эталонных штаммов бактерий. Оценка результатов определения чувствительности основана на установлении зависимости между размером зон подавления роста исследуемых культур вокруг дисков с антибиотиками и значения минимальных подавляющих концентраций (МПК) соответствующих антибиотиков в отношении тех или иных культур. Установление такой зависимости в соответствии с методическими указаниями позволяет придать оценке результатов полуколичественный характер и отнести исследуемые культуры бактерий к одной из трех категорий: устойчивые
(R), умеренно устойчивые или промежуточные (I) и чувствительные (S).
Более точным является количественный метод, позволяющий определить минимальную подавляющую концентрацию (МПК) антибиотика, выраженную в мкг/мл. С этой целью делают серийные разведения антибиотика и добавляют их в жидкую или плотную питательную среду, а затем определяют, при какой минимальной концентрации антибиотика произошло подавление роста исследуемого штамма возбудителя.
Резистентность возбудителей к антибактериальным
препаратам
Лекарственная устойчивость
(ЛУ) микроорганизмов к антибактериальным препаратам может быть либо природной
(естественной), либо приобретенной.
Естественная ЛУ является видовым признаком. Она присуща всем представителям данного вида и не зависит от первичного контакта с данным антибиотиком, в ее основе нет никаких специфических механизмов. Чаще всего эта резистентность связана с недоступностью мишеней для данного антибиотика, обусловленной очень слабой проницаемостью клеточной стенки и цитоплазматической мембраны.
Если низкая проницаемость свойственна нескольким антибиотикам, то она будет обусловливать полирезистентность таких бактерий.
Приобретенная ЛУ возникает у отдельных представителей данного вида бактерий только в результате изменения их генома.
Возможны два варианта генетических изменений. Один из них связан с мутациями в тех или иных генах бактериальной хромосомы, вследствие которых продукт атакуемого гена перестает быть мишенью для данного

68 антибиотика. Это происходит либо вследствие изменения структуры белка, либо потому, что он становится недоступным для антибиотика.
В другом случае бактерии становятся устойчивыми к антибиотику или даже сразу к нескольким препаратам (в среднем к 5-6) благодаря приобретению дополнительных генов, носителями которых являются
R-плазмиды. Никаких других механизмов приобретенной ЛУ не существует.
Таким образом, благодаря селективному давлению антибиотиков происходит вытеснение чувствительных к ним штаммов бактерий, а антибиотикоустойчивые варианты выживают и начинают играть главную роль в эпидемиологии заболеваний. Именно они и становятся источниками формирования тех клонов бактерий, которые обеспечивают эпидемическое распространение возбудителя. Решающую роль в распространении ЛУ, в т.ч. и множественной, играют R-плазмиды, способные к передаче от клетки клетке в бактериальной популяции.
Можно выделить следующие биохимические механизмы формирования резистентности:

Разрушение молекулы антибиотика. Такой механизм лежит главным образом в основе формирования устойчивости к β- лактамным антибиотикам. Ферменты β-лактамазы, разрушая структуру пенициллинов и цефалоспоринов, обеспечивают устойчивость к ним бактерий.

Модификация структуры молекулы антибиотика, в результате которой утрачивается ее биологическая активность. Гены, содержащиеся в R-плазмидах, кодируют белки, которые вызывают различные модификации молекул антибиотика путем их ацетилирования, фосфорилирования или аденилирования. Именно таким путем инактивируются аминогликозиды, макролиды, хлорамфеникол, линкосамиды и др.

Изменение структуры чувствительных к действию антибиотиков мишеней. Изменение структуры белков рибосом лежит в основе устойчивости к аминогликозидам, макролидам, тетрациклинам и препаратам некоторых других групп. Изменение структуры бактериальных гираз в результате мутации приводит к формированию устойчивости к хинолонам; РНК-полимераз – к рифампицину; пенициллинсвязывающих белков (транспептидаз)
– к β-лактамам.

Образование бактериями метаболических шунтов («обходных» путей метаболизма) для биосинтеза белка-мишени, который оказывается нечувствительным к данному химиопрепарату, - механизм, который лежит в основе резистентности к сульфаниламидным препаратам.

Формирование механизма активного выведения из клетки антибиотика (эффлюкс), в результате чего он не успевает достичь