ВУЗ: Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова
Категория: Учебное пособие
Дисциплина: Медицина
Добавлен: 03.02.2019
Просмотров: 6925
Скачиваний: 13
При длительном применении аминазина развивается привыкание к нему. Однако это касается лишь седативного, гипотензивного и ряда других эффектов; антипсихотическое действие при этом не изменяется.
Большой интерес представляют соединения, у которых в боковой цепочке, связанной с атомом азота фенотиазина, имеется пиперазиновый цикл. Эта группа включает трифтазин, фторфеназин и др.
Трифтазин (трифлуоперазина гидрохлорид, стелазин) характеризуется более избирательным, чем аминазин, антипсихотическим влиянием и менее выраженным седативным эффектом. По противорвотной активности он превосходит аминазин.
Глава 11 Психотропные средства 233 Химические структуры некоторых антипсихотических средств
Производные фенотиазина
•2HCI
Фторфеназин
Производное тиоксантена
- HCI
Хлорпротиксен СН3
Производное бутирофенона
О
/"Л 11
<^_/ С_ С Н 2-С Нз--С H2~N\
Галоперидол
Производное замещенных бензамидов
H2N02S'
Сульпирид
Отличается от последнего более слабым гипотензивным, адреноблокируюшим и миорелаксирующим действием. Чаще возникают экстрапирамидные расстройства.
Фторфеназин (флуфеназина гидрохлорид, модитен) по эффективности в качестве антипсихотического средства аналогичен трифтазину. Как противорвот-ное средство несколько превосходит его. Используется пролонгированный препарат фторфеназина деканоат (модитен-депо, флуфеназина деканоат), действие которого продолжается 7—14 дней и более.
он
' Это наблюдается и при длительном использовании производных бутирофенона и тиоксантена. Клозапин и сульпирид (см. ниже) вызывают этот побочный эффект значительно реже, чем антипсихотические средства из группы фенотиазина, бутирофенона и тиоксантена.
J Однако в некоторых случаях уменьшение выраженности дискинезии наблюдается при увеличении лозы применяемого антипсихотического препарата.
1 Дантролен вызывает мышечную релакасацию. воздействуя на саркоплазматический ретикулум и препятствуя выходу из него ионов кальция. Применяется при злокачественной гипертермии.
Препараты фенотиазинового ряда могут вызывать разнообразные побочные эффекты. Это могут быть обшая вялость, апатия, сонливость, сухость в полости рта, дискомфорт в области сердца, подложечной области; возможны гипотензия, ортостатический коллапс (перечисленное чаще наблюдается при использовании аминазина). Иногда развивается застойная желтуха (обычно при применении аминазина). Для антипсихотических средств фенотиазинового ряда (особенно для препаратов, содержащих пиперазиновый цикл) характерны экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм и др.). При длительном применении фенотиазино-вых антипсихотических средств (в течение многих месяцев и лет) возможно развитие так называемой поздней дискинезии1. Она характеризуется непроизвольными хореоатетоидными сокращениями мышц лица, языка, а также мышц конечностей и тела. Чаше возникает у пожилых пациентов. Медикаментозное лечение поздней дискинезии малоэффективно. Обычно в таких случаях отменяют антипсихотическое средство или уменьшают его дозу2. Прекращают прием средств с м-холиноблокирующей активностью (антидепрессантов, противопаркинсони-ческих препаратов), если таковые комбинировались с антипсихотическими средствами. Иногда прибегают к назначению диазепама.
В редких случаях развивается так называемый злокачественный нейролептический синдром. Считается, что он является результатом идиосинкразии к назначенному препарату. Возникает мышечная ригидность, резко повышается температура тела, страдает функция сердечно-сосудистой системы, нарушается сознание и т.д. 10—20% таких больных погибают. Для лечения этого осложнения используют диазепам, бромокриптин, дантролен3. При лихорадке проводится также наружное физическое охлаждение тела.
Нередко наблюдаются диспепсические нарушения — потеря аппетита, тошнота. Фенотиазины вызывают раздражение кожи и слизистых оболочек. Раздражающее действие может возникать на путях введения препаратов (в вену, мышцу, энтерально). Возможны дерматиты, включая фотосенсибилизацию кожи. Тяжелыми осложнениями являются лейкопения и агранулоцитоз (развиваются редко).
К производным тиоксантена относится хлорпротиксен (труксал). По химическому строению он схож с аминазином. Отличается от производных фенотиазина тем, что в тиоксантеновом гетероцикле на месте азота находится атом углерода с двойной связью (см. структуру). По выраженности антипсихотического действия хлорпротиксен уступает фенотиазиновым производным. Препарат интересен тем, что обладает также некоторой антидепрессивной активностью. Вызывает выраженный седативный эффект, имеет противорвотные свойства, усиливает действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В небольшой степени угнетает а-адренорецепторы.
Побочные эффекты хлорпротиксена аналогичны наблюдаемым при применении аминазина, однако он значительно реже вызывает фотосенсибилизацию и пигментацию кожи.
Большой интерес в качестве антипсихотических средств представляют производные бутирофенона.
Глава
11 <;
Психотропные средства <>
Из этого ряда соединений для лечения психических заболеваний в основном применяют галоперидол (галофен). Действие его наступает относительно быстро и продолжается длительное время. При введении внутрь максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 2—6 ч и сохраняется на высоком уровне около 3 сут. Через 5 сут почками выделяется около 40% введенного вешества.
Высокая антипсихотическая активность галоперидола сочетается с умеренным седативным эффектом. Механизм психотропного действия галоперидола связывают с блокадой дофаминовых рецепторов, центральным а-адреноблокиру-ющим действием, а также нарушением нейронального захвата и депонирования норадреналина.
Галоперидол в небольших дозах блокирует дофаминовые Dj-рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Потенцирует действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В отличие от фенотиазинов галоперидол не укорачивает фазу «быстрого» сна. У галоперидола в терапевтических дозах отсутствуют ганглиоблокируюшие и атропиноподобные свойства; он незначительно угнетает периферические а-адренорецепторы. Артериальное давление обычно не снижает, ортостатической гипотензии не вызывает.
Из побочных эффектов галоперидола наиболее часты нарушения со стороны экстрапирамидной системы. Могут быть кожные реакции. Редко возникает лейкопения. При передозировке появляются тревога, страх, бессонница.
Производным бутирофенона является также препарат дроперидол. Он отличается от галоперидола кратковременным действием. Применяют дроперидол главным образом для нейролептанальгезии (в сочетании с обезболивающим средством фентанилом; см. главу 8).
К производным замещенных бензамидов относится сульпирид. Он является избирательно действующим блокатором дофаминовых 02-рецепторов. Обладает достаточно выраженной антипсихотической активностью. Для него характерно и противорвотное действие. Вызывает лишь незначительный седативный эффект. При применении сульпирида возможна небольшая гипотензия. Экстрапирамидные расстройства выражены в небольшой степени. Из желудочно-кишечного тракта всасывается плохо. t1/2 = 5—10 ч.
К производным дибензодиазепина относится клозапин (лепонекс, азалептин). Для клозапина отмечен высокий аффинитет к дофаминовым 04-рецепторам (обнаружены во фронтальной коре, миндалевидном теле и среднем мозге), к D2-pe-цепторам и серотониновым 5-НТ2д-рецепторам. У клозапина весьма выражено блокирующее действие на м-холинорецепторы и а-адренорецепторы головного мозга. Он обладает высокой антипсихотической активностью. В начале применения может вызывать выраженный седативный эффект, который вскоре проходит. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяется примерно через 2 ч; t|/2 ~ 12 ч. Выделяется почками и кишечником. Значительно реже и в меньшей степени, чем многие другие антипсихотические средства, вызывает экстрапирамидные расстройства, в том числе позднюю дискинезию, что является существенным достоинством препарата. Практически не влияет на продукцию пролактина.