ВУЗ: Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова
Категория: Учебное пособие
Дисциплина: Медицина
Добавлен: 03.02.2019
Просмотров: 6919
Скачиваний: 13
Глава 11 > Психотропные средства Химические структуры некоторых антидепрессантов
Трициклические соединения
Но—СНо—СН,—N
Имизин
СН3
СНЯ
НС1
СН,
СН "" "СН2 СН2~ Амитриптилин
HCI
Разного химического строения
сн2 — сн2 — сн2 — n
\
Мапротилин
сн3
F3C
Г\-о-
сн —сн2 —сн2 —n:
\
HCI
сн3
Флуоксетин Производное гидразина 0=С— NH—NH—СНо—СН 2—С—NH—СН2
Ниаламид
При использовании имизина при депрессиях лечебный эффект наступает через 2—3 нед. Побочное действие чаще всего связано с атропиноподобными свойствами имизина (сухость в полости рта, нарушение аккомодации, тахикардия, запор, затруднение мочеотделения). Отмечаются нарушения и со стороны сердечно-сосудистой системы. Имизин в терапевтических дозах может снижать артериальное давление. На фоне его действия иногда развивается ортостатическая гипотензия. В больших дозах может вызывать тахикардию, аритмии. Возможны нежелательные отклонения и со стороны психической деятельности. Это либо чрезмерный седативный эффект, либо, наоборот, возбуждение, галлюцинации, бессонница. При приеме имизина могут быть головная боль, тремор, аллергические кожные реакции, желтуха, редко лейкопения и агранулоцитоз. Препарат способствует также повышению массы тела.
Имизин противопоказан при глаукоме, нарушении мочеотделения, связанном с гипертрофией предстательной железы. Нельзя комбинировать его с неизбирательными ингибиторами МАО, так как при этом возникают токсические эффекты. Если эти два типа антидепрессантов назначают последовательно, интервал после прекращения приема ингибитора МАО должен быть не менее 1,5—2 нед.
Сходным с имизином препаратом является кломипрамин (анафранил). Более выраженно влияет на обратный захват серотонина.
Амитриптилин (триптизол) по строению схож с имизином. Фармакодина-мика и фармакокинетика амитриптилина и имизина аналогичны. Наряду с антидепрессивной активностью у амитриптилина имеются выраженные психоседа-тивные свойства. Стимулирующее действие у него отсутствует (см. рис. 11.1). Кроме того, он превосходит имизин по м-холиноблокируюшему и противогиста-минному действию. Амитриптилин относится к наиболее активным антидепрессивным средствам. Лечебный эффект его выявляется через 10—14 дней.
К трициклическим антидепрессантам относится также азафен (пипофези-нум). Он обладает умеренной антидепрессивной активностью и оказывает седа-тивное действие. Отличается в положительную сторону от приведенных антидепрессантов отсутствием м-холиноблокирующих свойств. Применяют азафен при депрессиях легкой и средней тяжести. Препарат хорошо переносится. Побочные эффекты наблюдаются лишь в отдельных случаях, поэтому азафен нередко рекомендуется больным пожилого возраста. Назначают его внутрь.
Отмеченные препараты действуют неизбирательно на нейрональный захват серотонина и норадреналина. Вместе с тем созданы препараты и с избирательным действием. Так, синтезированы соединения, преимущественно угнетающие нейрональный захват серотонина. Одним из таких препаратов является флуок-сетин (прозак, фрамекс). По химическому строению он является производным феноксипропиламина. Обладает высокой антидепрессивной активностью, аналогичной таковой для трициклических антидепрессантов. Эффект развивается постепенно (в течение 1—4 нед). От трициклических антидепрессантов отличается тем, что у него практически нет седативного действия и обычно выявляется некоторый психостимулирующий эффект, отсутствует или весьма незначительно м-холиноблокирующее действие, не отмечено влияния на адренорецепторы. Гемодинамика при применении флуоксетина стабильна. Масса тела не увеличивается. Кроме того, флуоксетин характеризуется низкой токсичностью.
Хорошо всасывается при введении внутрь. Метаболизируется в печени. Один из его метаболитов, норфлуоксетин, обладает выраженной антидепрессивной активностью. Для флуоксетина t =1— 3 дням (для норфлуоксетина — 7—15 дней). Выделяются метаболиты и неизмененный препарат почками.
Из побочных эффектов отмечаются нарушение аппетита, тошнота, нервозность, головная боль, бессонница, кожные высыпания. Нельзя применять флуоксетин с неизбирательными ингибиторами МАО, поскольку может развиться так называемый «серотониновый синдром», связанный с накоплением избыточных концентраций серотонина. Это может проявляться мышечной ригидностью, гипертермией и сердечно-сосудистым коллапсом, что представляет опасность для жизни. С учетом сказанного между приемами флуоксетина и неизбирательных ингибиторов МАО должен быть интервал не менее 2 нед.
Взаимодействия с пищевыми ингредиентами для флуоксетина не отмечено (в отличие от неизбирательных ингибиторов МАО).
Флуоксетин получил широкое применение в медицинской практике при лечении депрессивных состояний.
Глава
11 ->
Психотропные средства о
Из избирательных ингибиторов нейронального захвата серотонина для медицинской практики предложен ряд новых препаратов — сетралин, пароксетин и др. Наибольшей избирательностью действия обладает пароксетин (паксил). В экспериментах in vitro было показано, что пароксетин в 320 раз сильнее угнетает обратный захват серотонина, чем норадреналина (сетралин — в 190 раз, флуоксе-тин — в 20 раз). Пароксетин обладает высокой антидепрессивной и анксиолити-ческой (противотревожной) активностью. Оказывает незначительное м-холино-блокируюшее действие.
При энтеральном введении всасывается полностью. Вводится препарат 1 раз в сутки. Эффект развивается через 1—4 недели. Продолжительность лечения измеряется месяцами и зависит от типа депрессии.
Переносится пароксетин хорошо. Побочные эффекты наблюдаются редко. Возможны тошнота, головная боль, иногда сухость в ротовой полости, сонливость, головокружения и др.
Синтезирован также препарат, избирательно блокирующий нейрональный захват норадреналина, — мапротилин (лудиомил). По фармакологическим свойствам и показаниям к применению сходен с имизином.
Всасывается из пищеварительного тракта медленно (9—16 ч.). Около 90% препарата связывается с белками плазмы крови. t|/2=43—51 ч. Подвергается биотрансформации в печени. Выделяются мапротилин и его метаболиты в основном почками.
Преимущественным влиянием на нейрональный захват норадреналина обладает также дезипрамин. Как уже отмечалось, он является метаболитом имизина. По характеру действия аналогичен последнему. В меньшей степени вызывает седативный и м-холиноблокирующий эффекты.
Антидепрессанты из группы ингибиторов МАО подразделяются на препараты неизбирательного и избирательного действия.
В настоящее время неизбирательные ингибиторы МАО (влияют на МАО-А и МАО-В) применяют относительно редко вследствие довольно высокой токсичности. При выборе антидепрессантов предпочтение, как правило, отдастся препаратам, влияющим на нейрональный захват моноаминов. Однако в некоторых случаях могут быть полезны и ингибиторы МАО, особенно избирательного действия.
Неизбирательные ингибиторы МАО угнетают процесс окислительного дезамини-рования норадреналина и серотонина, что приводит к накоплению их в мозговой ткани в значительных количествах. Большинство препаратов этой группы блокируют МАО необратимо. В связи с этим для восстановления МАО она должна быть синтезирована заново, что требует значительного времени (до 2 нед). Максимальное ее угнетение происходит через несколько часов после всасывания ингибиторов МАО. Однако антидепрессивный эффект развивается через 7—14 дней. По-видимому, механизм действия рассматриваемой группы вешеств связан не только с угнетением МАО, так как между этим эффектом и антидепрессивной активностью не всегда имеется параллелизм. Не исключено, что определенную роль может играть влияние этих препаратов на обмен ГАМК.
Наряду с антидепрессивным действием ингибиторы МАО характеризуются выраженными психостимулирующими свойствами (вызывают эйфорию, возбуждение, бессонницу; см рис. 11.1).
Ингибиторы МАО являются активными антагонистами резерпина в отношении его седативного, гипотензивного и ряда других видов действия. Объясняется это тем, что резерпин снижает содержание в мозге катехоламинов и серотонина, а ингибиторы МАО оказывают противоположное влияние.
На фоне действия ингибиторов МАО резко усиливается прессорный эффект симпато-миметиков (фенамина, эфедрина, тирамина), в том числе содержащихся в пищевых про