Для профилактики развития маниакально-депрессивных состояний применя­ют также противоэпилептические препараты карбамазепин, натрия валь-проат, габапентин.

---

91-С ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология

Анксиолитики представлены следующими группами препаратов:

1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.).

2. Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон).

3. Вещества разного типа действия (амизил и др.).

Наиболее широко применяется первая группа веществ. По химическому стро­ению эти препараты являются производными бензодиазепина.

Классифицируют бензодиазепиновые анксиолитики по продолжительности дей­ствия. При этом учитывается общая продолжительность эффекта как основного препарата, так и его активных метаболитов, образующихся в организме.

Выделяют следующие группы:

1. Длительного действия (t_|/2 = 24—48 ч)

Феназепам Диазепам (сибазон, седуксен, валиум) Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум)

2. Средней продолжительности действия (t_|/2= 6—24 ч) Нозепам (оксазепам, тазепам)

Лоразепам Альпразолам

3. Короткого действия (t_1/2 < 6 ч) Мидазолам (дормикум)

Для бензодиазепиновых препаратов характерны следующие эффекты:

• анксиолитический,

• седативный,

• снотворный,

• мышечно-расслабляющий,

• противосудорожный,

• амнестический.

Приведенные бензодиазепины обладают выраженными анксиолитическим и седативным свойствами. Уменьшая эмоциональное напряжение, они также спо­собствуют наступлению сна. Психотропное действие этих препаратов в основ­ном связывают с их влиянием на лимбическую систему. Так, показано, что бензо­диазепины в большей степени снижают спонтанную активность нейронов гиппокампа, чем гипоталамуса и ретикулярной формации ствола головного моз­га. Они подавляют импульсное последействие в лимбической системе, а также в гипоталамусе. По-видимому, некоторое значение имеет и угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, так как бензодиазепины подавляют реакцию активации ЭЭГ, возникающую в ответ на раздражение рети­кулярной формации.

Механизм действия бензодиазепинов связан с тем, что они являются агонис-тами бензодиазепиновых рецепторов, которые тесно связаны с ГАМК_д-рецепто-рами. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов наблюдается аллостери-ческая активация ГАМК_д-рецепторов. Поэтому взаимодействие бензодиазепинов с одноименными рецепторами проявляется в виде ГАМК-миметического эффек­та (рис. 11.3). При этом повышается частота открывания каналов для ионов СГ, что увеличивает входящий ток СГ. Возникают гиперполяризация мембраны и уг­нетение нейрональной активности.

Одним из наиболее эффективных анксиолитиков является феназепам. По анксиолитическому и снотворному действию он превосходит диазепам.

Выделяют бензодиазепины с выраженным анксиолитическим действием и отсутствующим или минимальным седативно-гипнотическим эффектом. Такие

---

Глава 11-0- Психотропные средства ❖ 92

Аллостерический участок

Рис. 11.3. Локализация действия модуляторов ГАМК_д-рецепторов и их антагониста флумазе-нила.

БД - бензодиазепиновое соединение с ГАМК-миметической активностью; М - эндогенный мо­дулятор (типа DBI: Diazepam binding inhibitor - ингибитор связывания диазепама). Плюс - сти­мулирующее (активирующее) действие, минус - угнетающее.

препараты иногда обозначают как «дневные анксиолитики (транквилизаторы)». К их числу может быть отнесен мезапам (рудотель).

Бензодиазепины вызывают миорелаксацию, причиной которой являются уг­нетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспи-нальной регуляции (такие вещества относят к числу центральных миорелаксан-тов). Бензодиазепины обладают противосудорожной активностью. В больших дозах могут вызывать амнезию. Потенцируют угнетающее влияние на ЦНС ве­ществ с наркотическим типом действия. На вегетативную иннервацию они не влияют (м-холиноблокирующие, ганглиоблокирующие и адреноблокирующие свойства у них отсутствуют). Артериальное давление в обычных терапевтических дозах не изменяют.

Являясь липофильными соединениями, бензодиазепины легко проникают че­рез гематоэнцефалический и другие биологические барьеры. Хорошо всасыва­ются из пищеварительного тракта, в основном из двенадцатиперстной кишки. Быстрее всего абсорбируется диазепам, более медленно — нозепам, лоразепам; промежуточное положение занимают альпразолам, мидазолам.

В организме бензодиазепины подвергаются биотрансформации. Некоторые ме­таболиты обладают выраженным и продолжительным анксиолитическим эффек­том (схема 11.2). В качестве примера может быть назван метаболит хлордиазе-поксида и диазепама — N-дезметилдиазепам (нордиазепам), снижение содержа­ния которого в плазме на 50% (t_1/2) происходит в диапазоне 40—200 ч (табл. 11.3).

Большая часть бензодиазепинов и их метаболитов связывается с белками плаз­мы (70—90%). Кроме того, за счет липофильности значительные количества пре­паратов депонируются в жировой ткани.

---

93 ❖ ФАРМАКОЛОГИЯ ❖ Частная фармакология

Хлордиазепоксид"

Дезметил-"хлордиазепоксид'

N-деалки-лирование

Демоксепам*'

3-гидрокси-лирование

^I

Ф1 Л<

Диазепам"

Флуразепам*

_■

N-гидроксиэтил-~*"флуразепам*

N-дезметил-диазепам*** — (нордиазепам)

N-дезалкил-флуразепам*'

■ Оксазепам**— И

3-гидрокси-флуразепам"*

оразепам

_□

Мидазолам*

^а-Гидрокси-мидазолам*

*ti/₂<6 4. "ц/₂6-20ч. ***ti/₂>20 4.

Схема 11.2. Основные пути метаболизма бензодиазепинов

Таблица 11.3. Фармакокинетика некоторых бензодиазепиновых анксиолитиков

Препарат	Биодоступность	Время	Связывание	Некоторые	Общая
	при введении	накопления	с белками	активные	продолжи-
	внутрь, %	максимальной	плазмы	метаболиты	тельность
		концентрации	крови,%	(и их tl/2, ч)	действия,ч
		в плазме
		крови,ч
Диазепам	90-100	1-1,5	97-99	Дезметил-диазепам (40-120)	24-48
Флуразепам	*	0,5-1	~97	Дезалкил-флуразепам (47-100)	24-48
Альпразолам	75-100	0,5-3	~70	-	-24
Клоназепам	70-100	1,5-3	~86	-	-24
Лоразепам	90-100	1,2-2,6	-90	-	12-18
Нитразепам	54-98	2-3	-87	-	18-24
Нозепам	<100	1-4	-97	-	12-18
Темазепам	<100	1-2	-96	-	12-18

Флуразепам поступает в системную циркуляцию в виде активных метаболитов.

Метаболиты, конъюгаты (глюкурониды) и небольшие количества препаратов в неизмененном виде выводятся в основном почками, частично — кишечником.

Переносятся бензодиазепины хорошо. Тем не менее при их применении могут наблюдаться побочные эффекты: сонливость, замедленные двигательные реак­ции, нарушение памяти, слабость, диплопия, головная боль, тошнота, наруше­ние менструального цикла, снижение половой потенции, кожные высыпания. При

---

Глава 11 -', Психотропные средства <- 95

длительном приеме бензодиазепинов (порядка 6 мес) развивается привыкание, возможно возникновение лекарственной зависимости (психической и физичес­кой). Синдром отмены протекает менее тягостно, чем в случае развития физи­ческой зависимости к барбитуратам.

Специфическим антагонистом бензодиазепинов является флумазенил. Он блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет полностью или уменьша­ет выраженность большинства центральных эффектов бензодиазепиновых анк-сиолитиков.

Обычно флумазенил используют для устранения остаточных эффектов бензо­диазепинов (например, при их применении в хирургической практике или при диагностических процедурах), а также при их передозировке или остром отрав­лении. Есть данные о положительном действии флумазенила при печеночной эн­цефалопатии, однако это требует более тщательного изучения.

Вводят препарат обычно внутривенно, так как при приеме внутрь большая его часть метаболизируется при первом прохождении через печеночный барьер. Дей­ствует флумазенил кратковременно — 30—60 мин, поэтому при необходимости его вводят повторно.

К агонистам (частичным) серотониновых рецепторов относится буспирон. По химическому строению он является азаспиродекандионом. Обладает высо­ким аффинитетом к серотониновым рецепторам головного мозга подтипа 5-НТ_1Д.

Химические структуры некоторых анксиолитиков

Производные 6ензоди азепина

Нозепам Лоразепам

Производное азаспиродекандиона

• НС1

Буспирона гидрохлорид

---

Смотрите также файлы

• Рецепты..doc

• Рецепты по фармакоглогии.docx

• РЕЦЕПТЫ НА ЭКЗАМЕН КАТЯ!!!.doc

• рец.экзаменационные.docx

• Язв. болезнь жел, каз..docx