Глава 7 > Снотворные средства -> 25

¹ От греч. hypnos — сон. К гипногенным зонам относят ряд структур таламуса, гипоталамуса и каудальных отделов ретикулярной формации.

² Ростральная часть ретикулярной формации.

не применяют из-за небольшой наркотической широты и длительного дейст­вия — нельзя управлять глубиной наркоза (см. рис. 6.1).

В настоящее время из препаратов, обладающих снотворным эффектом, в ос­новном назначают анксиолитики (транквилизаторы) бензодиазепинового ряда, относящиеся к психотропным веществам (см. главу 11.4).

Снотворные средства оказывают угнетающее действие на межнейронную (си-наптическую) передачу в различных образованиях ЦНС (например, в коре боль­шого мозга, афферентных путях, лимбической системе). Для каждой группы снот­ворных средств характерна определенная локализация действия.

Препараты, обладающие снотворной активностью, классифицируют, исходя из принципа их действия и химического строения.

I. Снотворные средства — агониеты бензодиазепиновых рецепторов

1. Производные бензодиазепина Нитразепам Лоразепам Нозепам Темазепам Диазепам Феназепам Флуразепам

2. Препараты разного химического строения («небензодиазепиновые» соединения) Золпидем Зопиклон

П. Снотворные средства с наркотическим типом действия

1. Гетероциклические соединения Производные барбитуровой кислоты (барбитураты) Этаминал-натрий

2. Алифатические соединения Хлоралгидрат

Для нормализации сна используют также отдельные препараты других групп, обладающие снотворными свойствами: блокаторы гистаминовых Н -рецепторов (димедрол; см. главу 25), средство для наркоза, эффективное при приеме внутрь (натрия оксибутират; см. главу 5; 5.2). При нарушении сна, связанного с авиапе­релетами на длительные расстояния, рекомендуют препараты гормона эпифиза — мелатонина (см. главу 20.2).

Несмотря на большой объем проведенных исследований, о механизме действия снотворных средств можно говорить только предположительно. Основные затруд­нения связаны с тем, что неизвестны механизмы развития физиологического сна. По современным представлениям, сон — это активный процесс, при котором функ­ция гипногенных¹ (синхронизирующих) структур головного мозга повышена, а активирующей восходящей ретикулярной формации² (вызывающей десинхрони-зацию ЭЭГ) — понижена. Очевидно, под влиянием снотворных средств изменяет­ся взаимодействие этих двух систем в пользу гипногенной. Действительно, многие из снотворных средств, например барбитураты, оказывают угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, что должно благоприятство­вать развитию сна. Однако это лишь один из возможных, но не единственный ме­ханизм действия снотворных средств. Так, анксиолитики бензодиазепинового ряда (см. главу 11; 11.4), способствующие развитию сна, в отличие от барбитуратов дей­ствуют преимущественно на лимбическую систему и ее связи с другими отдела­ми головного мозга, обеспечивающими циклическую смену бодрствования и сна.

---

26о ФАРМАКОЛОГИЯ : Частная фармакология

Этаминал-натрий Разного химического строения

О

Зопиклон

Алифатические соединения

С1₃С—СН(ОН)₂ Хлоралгидрат

Большое внимание привлекают вещества, образующиеся в тканях мозга и обладающие снотворной активностью (например, пептид 8-сна). Естественно, что выделение эндогенных соединений, обладающих гипногенными свойствами, представляет большой интерес не только для понимания механизма развития сна, но и для создания лекарственных средств нового типа.

Следует учитывать, что сон, вызываемый большинством снотворных средств, по своему течению отличается от естественного сна. Как известно, в обычных ус­ловиях в течение сна несколько раз чередуются так называемый «медленный» сон¹ (ортодоксальный, переднемозговой, синхронизированный; non-REM-л/еер) и «бы­стрый» сон (парадоксальный, зад немозговой, десинхронизированный; сон, со­провождающийся быстрыми движениями глазных яблок; REM-sleep²). Последний

' В свою очередь в «медленном» сне выделяют 4 фазы: I фаза — на ЭЭГ: ос-, р- и 8-ритмы: II фа­за — на ЭЭГ: 8-ритм, веретена, К-комплексы; III фаза — на ЭЭГ: 0- и 8-ритмы, веретена; IVфаза — на ЭЭГ: 8-ритм; III и IV фазы — 8-сон.

² REM (Rapid eye mo\emenl)-sleep (англ.) — сон, сопровождающийся быстрыми движениями глаз­ных яблок.

Химические структуры некоторых снотворных средств

Гзтероциклические соединения Производные бензодиазепина

---

Глава 7 ■;■ Снотворные средства <■ 27

¹ Бензодиазепины неизбирательно взаимодействуют с разными подтипами бензодиазепиновых рецепторов (сокращенно их обозначают BZ_p BZ₂, BZ,, или соответственно ю,, ш₂, ш,).

² Макромолекулярный комплекс включает также отдельный участок связывания пикротоксина (аналептик, блокирующий хлорные каналы; в больших дозах вызывает судороги).

составляет 20—25% от обшей продолжительности сна. Длительные нарушения в течение каждой из этих фаз неблагоприятно отражаются на состоянии организма (возникают поведенческие, психические расстройства). Оказалось, что большин­ство снотворных средств (барбитураты и др.) существенно изменяют структуру сна. Прежде всего это касается «быстрого» сна (увеличивается латентный период появления 1 фазы «быстрого» сна, уменьшается общая его продолжительность). Отмена снотворных может сопровождаться так называемым феноменом «отда­чи», выраженность которого зависит от дозы препаратов и срока их применения. При этом продолжительность «быстрого» сна определенное время превышает обычные величины, латентный период его укорачивается, отмечаются обилие сновидений, ночные кошмары, частые пробуждения. В связи с этим особое вни­мание привлекают снотворные средства, не оказывающие влияния или минималь­но воздействующие на соотношение фаз сна и способствующие развитию сна, близкого к естественному.

Не отмечено влияния на «быстрый» сон натрия оксибутирата и хлоралгидрата или это влияние незначительно, однако оба препарата имеют ряд недостатков. Мало влияют на структуру сна золпидем и зопиклон. Препараты из группы бен-зодиазепинов (нитразепам, диазепам и др.) укорачивают фазу «быстрого» сна в меньшей степени, чем барбитураты.

7.1. АГОНИСТЫ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Многие анксиолитики, относящиеся к производным бензодиазепина, обла­дают выраженной снотворной активностью (нитразепам, диазепам, феназепам и др.). Основное их действие заключается в устранении психического напряжения. Наступающее при этом успокоение способствует развитию сна.

Анксиолитики бензодиазепинового ряда (см. главу 11; 11.4) обладают анксио-литической, снотворной, седативной, противосудорожной, мышечно-расслабля-ющей и амнестической активностью. Анксиолитический и снотворный эффекты связаны преимущественно с их угнетающим влиянием на лимбическую систему (гиппокамп) и в меньшей степени — на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга и кору большого мозга. Мышечно-расслабляющее действие обус­ловлено подавлением полисинаптических спинальных рефлексов. Механизм про-тивосудорожного (противоэпилептического) действия, очевидно, является резуль­татом активации тормозных процессов мозга, что ограничивает распространение патологической импульсации.

Механизм седативного, снотворного и других эффектов бензодиазепинов свя­зывают с их взаимодействием со специальными бензодиазепиновыми рецепто­рами¹. Последние являются частью макромолекулярного комплекса ГАМК_д-ре-цептора, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМ К, бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора (рис. 7.1)². За счет аллостерического вза­имодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аф­финитет ГАМ К к ГАМК_д-рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМ К. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повыша­

---

28О ФАРМАКОЛОГИЯ <> Частная

Рис. 7.1. Принцип ГАМК-миметического дей­ствия бензодиазепинов и барбитуратов. Представлена условная схема ГАМК_д-бензодиа-зепин-барбитуратного рецепторного комплекса с ионофором хлора.

I - состояние покоя; II - повышение проводимо­сти хлорных каналов под влиянием ГАМК. Бен-зодиазепины (III) и барбитураты (IV) алло-стери-чески усиливают действие ГАМК. Увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейрона, что уси­ливает тормозной эффект. ГАМК_Д-Р - ГАМК_д-ре-цептор; БД-Р - бензодиазепиновый рецептор; Б-Р - барбитуратный рецептор.

эмакология

¹ Для ориентировки приведены цифры, отражающие «период полужизни» препаратов (t,_/2).

ется поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличе­нию тормозного постсинаптического потенциала.

Применяемые бензодиазепины раз­личаются главным образом по фарма-кокинетике. Часть из них подвергает­ся биотрансформации с образованием активных длительно действующих ме­таболитов (флуразепам, диазепам и др.). У таких препаратов общая продол­жительность действия складывается из длительности эффектов как исходно­го вещества, так и его метаболитов.

Ряд бензодиазепинов не образуют активных метаболитов либо они бы­стро инактивируются (лоразепам, те-мазепам и др.). Препараты этого типа предпочтительнее в качестве снотвор­ных средств, так как последействие у них выражено в меньшей степени.

По продолжительности психосе-дативного действия производные бен-зодиазепина могут быть представле­ны следующими группами¹.

1. Препараты средней продолжи­тельности действия.

A (t_1/2 = 12—18 ч): лоразепам (ати-ван), нозепам (оксазепам, тазепам), темазепам (рестроил).

В (t,_/2 « 24 ч): нитразепам (раде-дорм, эуноктин).

2. Препараты длительного дей­ствия (t_|/2 = 30—40 ч и более): фена-зепам, флуразепам (далман), диазе­пам (сибазон, седуксен).

Все приведенные бензодиазепины вызывают сон продолжительностью 6—8 ч. Однако чем длительнее действие препарата, тем больше вероятность последействия, которое проявляется в течение дня в виде седативного эф­фекта, замедления двигательных ре­акций, нарушений памяти. При по­вторных назначениях происходит кумуляция препаратов, которая нахо­дится в прямой зависимости от дли­тельности их действия.

---

Глава 7 <> Снотворные средства < 30

Таблица 7.1. Сравнительная оценка золпидема и зопиклона

----Препараты Характеристики ~	Золпидем	Зопиклон
Всасывание в ЖКТ	Быстрое	Быстрое
Биодоступность, %	~ 70	~ 80
Время накопления максимальной концентрации в крови, ч	до 3	до 2
Период «полужизни» (t,/2), ч	~2,5	3,5-6,5
Биотрансформация в печени, %	~ 100	75-80
Выведение	Почками, кишечником	Кишечником, почками
Влияние на структуру сна	Незначительное или отсутствие	Незначительное или отсутствие
Привыкание, лекарственная зависимость	+	+

Феномен «отдачи», возникающий при резкой отмене препарата, более типи­чен для кратковременно действующих бензодиазепинов. Чтобы избежать этого осложнения, бензодиазепины следует отменять постепенно.

Одним из широко применяемых в нашей стране препаратов этой группы яв­ляется нитразепам. Снотворное действия нитразепама после его введения внутрь наступает через 30—60 мин и продолжается до 8 ч. Последействие мало выраже­но. Нитразепам усиливает и пролонгирует действие средств для наркоза, спирта этилового, снотворных наркотического типа. На сердечно-сосудистую систему здоровых людей практически не влияет.

Хорошо всасывается из кишечника. Биотрансформация нитразепама проис­ходит в печени. Препарат кумулирует. При повторном применении развивается привыкание.

От барбитуратов нитразепам (и другие производные бензодиазепина) отлича­ется в лучшую сторону по следующим признакам: а) в меньшей степени изменяет структуру сна; б) обладает большей широтой терапевтического действия, поэто­му меньше опасность острого отравления; в) менее выражена индукция микро-сомальных ферментов печени; г) меньше риск развития лекарственной зависи­мости (однако учитывать это необходимо).

Аналогично нитразепаму темазепам и флуразепам используются в основном как снотворные средства. Остальные препараты применяют более широко: как анксиолитики, снотворные, при эпилептическом статусе и по ряду других пока­заний (см. главу 14.4).

В настоящее время бензодиазепины относятся к числу наиболее оптимальных препаратов для применения в качестве снотворных средств. Особенно эффектив­ны они при нарушении сна, связанном с эмоциональным напряжением, беспо­койством, тревогой.

Фармакологию других препаратов см. в главе 14.4.

Антагонистом бензодиазепиновых агонистов является флумазенил.

За последние годы синтезированы снотворные средства, не относящиеся к бензодиазепинам, но обладающие сродством к бензодиазепиновым рецепторам. К этой группе препаратов относятся золпидем и зопиклон (табл. 7.1). Места их связывания с бензодиазепиновыми рецепторами отличаются от таковых для бен­зодиазепинов. Однако и они приводят к активации ГАМК_д-рецепторов, более

---

Смотрите также файлы

• Рецепты..doc

• Рецепты по фармакоглогии.docx

• РЕЦЕПТЫ НА ЭКЗАМЕН КАТЯ!!!.doc

• рец.экзаменационные.docx

• Язв. болезнь жел, каз..docx