Файл: Національний медичний університет імені О. О. Богомольця Лизогуб В. Г., Богдан Т. В., Шараєва М. Л.pdf

Існує
класифікація побічних реакцій (побічних дій) ЛЗ, за
якою виділяють чотири типи:
Тип А
– токсичність, пов’язана з передозуванням ЛЗ (як приклад,
гепатотоксичність при прийомі високих доз парацетамолу);
– другорядні побічні ефекти (седативний ефект антигіста- мінних препаратів);
– вторинні побічні ефекти (дисбактеріоз при прийомі анти- біотиків);
– токсичність, яка пов’язана із взаємодією ЛЗ (побічна дія теофіліну при взаємодії з еритроміцином);
Тип В
– непериносимість лікарського засобу;
– ідіосинкразія;
– гіперчутливість
(імунологічна);
– севдоалергічні реакції (неіммуннологічні).
Тип С
– медикаментозна залежність
Тип D
– канцерогенні ефекти;
– мутагенні ефекти;
– тератогенні ефекти.
Близько 80% всіх побічних ефектів ЛЗ відносять
до типу А.
Побічні реакції більшості ЛЗ, що використовуються, добре відомі
і описані у довідниках. Найбільш часто зустрічаються побічні ре- акції при застосуванні ЛЗ в терапевтичних дозах і обумовлені
його фармакологічними властивостями. Наприклад, трициклічні
антидепресанти або хлорпромазин не тільки діє на центральну нервову систему, але і викликає сухість у рот і двоїння у очах.
У деяких випадках побічний ефект препарату може бути ко- рисним. Ізопреналін, який застосовується як бронходилятуючий засіб, впливає стимулююче на серце і викликає розвиток тахікар- дії і аритмій. Цей ефект препарату може бути використаний для відновлення серцевого ритму при асистоліі. При збільшенні дози
ЛЗ ризик побічних реакцій підвищується.
При розробці нових ЛЗ або похідних уже відомих препаратів намагаються збільшити їх специфічність. Так, сальбутамол сти- мулює переважно бета 2 – адренорецептори легень має незнач- ний вплив на бета1 – рецептори серця. Преднізолон і кортизон володіють однаковою протизапальною активністю, проте, пер- ший у меншому ступені затримує натрій в організмі.
Побічні дії ЛЗ залежать від основного захворювання. Так, по-
111

бічні явища глюкокортикоїдів при дифузних захворюваннях спо- лучної тканини можуть бути подібними із симптомами основного захворювання (наприклад, психози, остеопороз, міокардиоди- строфія), що затрудняє диференційну діагностику.
Токсичність, яка пов’язана з передозуванням ЛЗ.
У високих дозах багато препаратів викликають побічні реак- ції. Наприклад, парентеральне введення великих доз пеніциліну
(більше 200 млн ОД на добу) особливо у хворих з нирковою не- достатністю, може викликати сонливість, спутанність свідомості,
судомні напади. Можливо, це пов’язано з введенням великої кіль- кості калію, який міститься у препараті пеніциліну, або гіпонат- ріємією.
Для оцінки токсичності ЛЗ визначають
широту терапевтич-
ної дії або терапевтичну широту (терапевтичне вікно). ЛЗ,
які мають велику широту терапевтичної дії рідко викликають ток- сичні ускладнення при використанні їх в терапевтичних дозах.
При малій терапевтичній широті важко уникнути токсичних ре- акцій, як, наприклад, при застосуванні аміноглікозидів. Аміно- глікозиди при тривалому застосуванні у 26% хворих викликають порушення функції нирок, як правило, зворотнє. Крім того, амі- ноглікозиди можуть викликати ототоксичну дію.
Для деяких ЛЗ не можна уникнути токсичної дії ліків. Так,
цитостатики не тільки пригнічують ріст пухлинних клітин, але і
пошкоджують всі клітини, які швидко діляться, і пригнічують функцію кісткового мозку.
Другорядні побічні ефекти – це небажані побічні ефекти, які
неможливо уникнути, і пов’язані вони з фармакодинамікою.
Як правило, вони викликані відсутністю вибірковості і селек- тивності. Наприклад, ізадрин стимулює збудження бета2-адрено- рецепторів гладенької мускулатури не тільки бронхів, але і серця,
викликаючи розвиток аритмії. У цьому випадку аритмогенний ефект є другорядним побічним ефектом препарату. Застосування
НПЗП може викликати вторинний побічний ефект у вигляді уль- церогенної дії на оболонку шлунково-кишкового тракту в резуль- таті пригнічення синтезу простагландинів групи Е. Седативна дія антигістамінних препаратів 1 покоління пов’язаний з їх здатні- стю проникати через гематоенцефалічний бар’єр. При застосу- ванні високоактивних антибіотиків і інших пртимікробних засобів, відбувається порушення нормальної бактеріальної мік- рофлори організму, що призводить до суперінфекції, дисбакте- ріозу і кандидомікозу. Частіше всього уражаються легені і
112

кишківник. Кандидоз частіше розвивається при застосуванні тет- рациклінів.
Токсичність, пов’язана з і взаємодією Лз – це побічні ефекти
ЛЗ, які частіше виникають при фармакокінетичних взаємодіях.
Так, теофілін, який застосовується у звичних терапевтичних дозах, може викликати токсичні дії при комбінації з еритроміци- ном, який інгібує печінковий метаболізм теофіліну і призводить до передозування останнього.
Реакції типу В не є дозозалежними і, крім непереносимості,
не пов’язані з фармакологічною активністю ЛЗ. В їх основі ле- жать індивідуальні особливості організму – алергія на генетично- обумовлені порушення ферментативних систем. Особливість реакцій цього типу полягає в тому, що їх важко передбачити. За звичай, ці реакції не описані до реєстрації ЛЗ і викликаються при його широкому клінічному застосуванні.
Медикаментозна непереносимість – небажані ефекти ЛЗ,
пов’язані з приміненням терапевтичних і субтерапевтичних доз
Може спостерігатися індивідуальна медикаментозна неперено- симість будь-якого ЛЗ.
Ідіосинкразія – нехарактерна реакція ЛЗ, яка не може бути обумовлена його фармакологічною активністю. Під терміном
ідіосинкразія розуміють генетично обумовлену патологічну ре- акцію на певний лікарський препарат. Ця реакція характеризу-
ється різко підвищеною чутливістю хворого до відповідного препарату з незвично сильним або тривалим ефектом. В основі
ідіосинкразії лежать реакції, обумовлені спадковими ефектами ферментопатій. Відомі чисельні приклади ідіосинкразій. Так, при лікуванні сульфаніламідами або примахіном хворих з дефіцитом глюкозо-6-фосфатодегідрогенази розвивається гемолітична ане- мія, при посиленій барбітуратами індукції синтетази епсілон- амінокапронової кислоти розвивається приступ ниркової пор- фирії. Злоякісна гіпертермія під впливом наркотиків відноситься до цієї ж категорії реакцій. Дефіцит метгемоглобін редуктази при лікуванні нітратами призводить до метгемоглобінемії. У дітей раннього віку при лікуванні левоміцетином на 2-9 день може роз- винутися ускладнення у вигляді так званого синдрому Грея: ме- теоризм, діярея, блювота, ціаноз, і у подальшому розвиток кровообігу, що призводить до смерті.
Реакції гіперчутливості або алергічні реакції – це реакції,
які виникають тоді, коли задіюються імунні механізми. Інколи алергічні реакції розглядаються як ідіосинкразія, оскільки вони відносяться до непередбачуваних і не є дозозалежними. Проте
113

алергічні реакції відрізняються від ідіосинкразії тим, що за- діюється імунна система. Реакції гіперчутливості залежно від ме- ханізму розвитку діляться на потенційовані медикаментозно- специфічними антитілами і медикаментозно-специфічними Т- лімфоцитами. Більшість медикаментозних препаратів володіють слабкими антигенними властивостями, проте алергічні реакції
виникають у відповідь на введення дуже багатьох ЛЗ. Вони ви- никають, кщо призначений препарат є:
–
є хімічним гаптеном і зв’язується з білками з наступним утворенням антитіл;
– має властивості білків деяких тканин, викликаючи ауто-
імунну реакцію;
– викликає продукцію антитіл, які перехресно реагують з білками тканин;
Виділяють

ганізму до препарату, і проявляється модифікацією ефектів і роз- витком толерантності до препарату, що вимагає прийому більших
і більших доз.
Варіанти медикаментозної залежності:
– токсикоманії – група станів, які викликані тягою до при- йому психотропних препаратів (психоміметики);
– наркоманії – це токсикоманії до ЛЗ, які відносяться до групи наркотичних (наркотики, барбітурати, похідні ефедрину).
Реакції типу D. Канцерогенні ефекти – побічні ефекти ЛЗ,
які викликаються розвитком злоякісних пухлин. Встановити до- стовірний взаємозв’язок між розвитком пухлини і прийомом ЛЗ
буває важко через тривалий період часу, що розділяє ці події. Так,
встановлено взаємозв’язок між розвитком раку ендометрію і
тривалим прийомом естрогенів; раку сечового міхура і застосу- ванням циклофосфаміду.
Мутагенні ефекти – побічні ефекти ЛЗ, які призводять до розвитку генетичних порушень і хвороб (генних, хромосомних,
геномних мутацій).
Тератогенні ефекти – побічні ефекти ЛЗ, які впливають прямо токсично на плід і репродуктивні органи у дорослих. Те- ратогенні ЛЗ можуть володіти прямою ембріотоксичною дією або порушувати метаболізм білків із розвитком ембріопатії, фе- топатії. До цієї групи відносяться ЛЗ, які володіють цитотоксич- ною дією, протипухлинні, протисудомні засоби, цитостатики,
деякі антибіотики, протигрибкові препарати, гормони.
У багатьох країнах світу існує офіційно прийнятий поділ
ліків на групи залежно від ступеня їх тератогенності. Зокрема
FDA виділяє такі категорії дії ліків на плід:
–
категорія А – препарати, тератогенну дію яких не ви- явлено ні в клініці, ні в експерименті (проте повністю виключити ризик тератогенності проведені дослідження не дозволяють;
–
категорія В – препарати, які не проявляють тератогенно- сті за даними експерименту, проте клінічних даних з цього пи- танню немає;
–
категорія С – препарати, проявляють несприятливий вплив на плід в експерименті, але адекватного клінічного конт- ролю немає:
–
категорія D – препарати, які проявляють тератогенно, але необхідність їх прийому перевищує потенційний ризик ураження плода; ці препарати призначають за життєвими показами; жінка повинна бути проінформована про можливі наслідки для плоду;
–
категорія Х – препарати, у яких доведена їх тератоген-
115

ність в експерименті і у клініці; вони протипоказані при вагітно- сті.
Рекомендації у випадку виявлення побічної дії ЛЗ
Якщо є докази побічної дії ЛЗ, але існує необхідність призна- чення даного препарату, необхідно використати таку тактику і
стратегію: при опитуванні хворого важливо установити, чи були у нього раніше побічні реакції при прийомі ліків і їх характери- стика; у якій фазі лікування виникла поточна реакція, які супутні
ЛЗ і у яких дозах застосовувалися в період виникнення реакції,
як їх хворий переносив раніше, чи зупинилась реакція після від- міни ЛЗ.
Неважко установити зв’язок між реакцією і ЛЗ, якщо хворий отримує монотерапію. Проте при наявності супутнього лікування можуть виникнути труднощі в диференціації ЛЗ, який викликав побічну реакцію. Час початку реакції також може мати значення.
Так, якщо пацієнт отримував ЛЗ протягом багатьох років, імо- вірно розвиток побічної реакції невеликий.
Реакція гіперчутливості звичайно не розвивається після пер- шого прийому, оскільки утворення медикаментозно залежних IgE
– антитіл не проходить негайно, якщо тільки пацієнт не приймав раніше даний ЛЗ або близький за хімічною структурою. Уперше виникла реакція може бути псевдоалергічною, але не пов’язаною з імунними механізмами. Наприклад, при прийомі ванкоміцину,
радіоконтрастних речовин, блокаторів нервово-м’язової передачі.
Вибір методів дослідження побічної дії ЛЗ залежить від фази розвитку реакції. Для тестування побічних реакцій використо- вуються дані анамнезу і медичних документів, фізикальні і лабо- раторно-інструментальні дослідження.
Діагностика реакцій типу А (токсичність, другорядні і вто- ринні ефекти) зазвичай не викликають труднощів, вони перед- бачувані, бо є результатом фармакологічної дії ЛЗ. Основна тактика зводиться до використання менших доз ЛЗ; проте, якщо ці ефекти виникають при використанні субтерапевтичних доз,
можливо необхідним буде застосування альтернативних ЛЗ.
При побічних реакціях, які є результатом медикаментозної
взаємодії, повторне призначення даного препарату вимагає ко- рекції доз або зміни супутньої терапії.
При реакціях типу В, особливо медикаментозної неперено- симості, повторне призначення ЛЗ може, якщо реакція була не- важкою. У випадку ідіосинкразії вимагається велика обережність у вирішенні питання про можливість повторного застосування
116