Файл: Національний медичний університет імені О. О. Богомольця Лизогуб В. Г., Богдан Т. В., Шараєва М. Л.pdf

можуть успішно народжувати дітей після досягнення дітород- ного віку. Кількість успішних вагітностей у цій ситуації стано- вить близько половини відповідної кількості серед нормального населення, а частота природжених вад у другому поколінні дітей не вища ніж очікуваних.
Вторинна злоякісність. Вплив цитотоксинів у незначної
кількості пацієнтів може пов’язуватися із розвитком другого,
можливо злоякісного захворювання. Серед типових випадків –
гострий мієломний лейкоз, який розвивається через 5 років після використання агентів алкилації. Дослідження понад 5 000 випад- ків раку яєчників, який лікували агентами алкилації, показало,
що ризик ровитку гострого лейкозу тут у 36 разів вищий, ніж серед нормального населення. Однак, з цим рідкісним явищем пов’язані лише певні типи протиракових ліків.
ПОБІЧНІ ДІЇ ЛЗ ДЛЯ МІСЦЕВОЇ АНЕСТЕЗІЇ
Місцевоанестезуючі засоби, місцеві анестетики – це ЛЗ рос- линного походження або отримані синтетичним шляхом, які ви- кликають оборотну втрату спочатку больової, а потім інших видів чутливості внаслідок прямого контакту з електрозбудливою мембраною нервових клітин, зокрема їх відростків, а також си- напсів.
В основі анестезуючої дії лежить пригнічення здатності мем- брани генерувати потенціал дії сповільнення транспорту йонів і
проведения імпульсу нервовими волокнами, а також гальмування аксонного транспорту білків.
Місцеві анестезуючі засоби належать до 2 хімічних груп:
складні ефіри параамібензойної кислоти (анестетики Ester-типу)
й анестетики Amide-типу. Місцеві анестетики Ester-типу вклю- чають прокаїн (новокаїн), тетракаїн, кокаїн, бензокаїн, бенкаїн,
оксетакаїн, бутетамін, хлоропрокаїн, циклометикаїн, прокаїн,
проксиметакаїн, тетракаїн. До місцевих анестетиків Amide-типу належать лідокаїн, бупівакаїн, дибукаїн, етидокаїн, тримекаїн,
цинхокаїн, диклонін, етидокаїн, артикаїн, мепівакаїн, прилокаїн,
прамокаїн, ультракаїн.
Для практичного застосування засоби для місцевої анесте-
зії поділяють на групи:
1) для поверхневої анестезії (анестезин, дикаїн);
2) переважно для провідникової та інфільтраційної анестезії
(новокаїн, тримекаїн, ультракаїн, бензофурокаїн);
102

3) переважно для епідуральної і субарахноїдальної анестезії
(лідокаїну гідрохлорид, тримекаїн, бупівакаїн);
4) для всіх видів місцевої анестезії (лідокаїну гідрохлорид).
Загальний механізм дії: нервова тканина містить велику кіль- кість ліпідів, тому ліпофільність основ місцевих анестетиків, які
вивільняються, забезпечує проникнення їх у мембрани нервових клітин. Вважають, що взаємодія з ліпідною фазою мембран ви- значає генералізовану (неспецифічну), а зв'язування з протеїнами мембран – вибіркову (специфічну) дію місцевого анестетика. У
мембрані нервової клітини основа перетворюється на йонізовану катіонну форму, після чого набуває здатності зв'язуватися з ре- цептором. Внаслідок взаємодії місцевих анестетиків з рецепто- рами мембран нервових клітин заряд мембрани (потенціал спокою) стабілізується. На цю ділянку фіксованого спокою і «на- штовхується» хвиля збудження (деполяризації) у нервовому во- локні. Стійке місцеве збудження, яке переходить у гальмування
(парабіоз), і є фізіологічною основою місцевої анестезії. Нервові
структури при цьому втрачають збудливість і провідність.
Потужність дії залежить від розчинності в жирах: чим вище ліпідорозчинність препарату, тим він потужніший. А тривалість дії залежить від зв'язку з протеінами: чим більше зв'язок з біл- ками, тим довше дія. Так, бупівакаїн, тетракаїн добре ліпідороз- чинні і мають високий відсоток зв'язування з білками, тому вони
є препаратами тривалої дії та потужніші за інші.
Ускладнення, пов'язані з прийманням місцевих анестетиків,
розділяють :
– токсична дія;
– дія на центральну нервову систему;
– дія на серцево-судинну систему;
– місцеві реакції;
– побічна дія, яка обумовлена зміненою чутливістю до міс- цевих анестетиків;
– ідіосинкразія;
– алергія.
Системна токсична дія
Системна токсичність розвивається на тлі високої концентра- ції місцевого анестетика в плазмі. Це, як правило, наслідок пе- редозування при внутрішньосудинному або субарахноїдальному введенні препарату. Оскільки, центральна нервова система більш чутлива до токсичного впливу місцевих анестетиків, вона уражу-
ється першою.
103

Передозування відноситься до системних ускладнень Не- сприятливі наслідки можуть проявитися відразу при ненавмис- ному внутрішньосудинному введенні або при нестандартних умовах всмоктування, наприклад, в запалених або щільно іннер- вірованих тканинах, а також наслідки можуть виявлятися піз- ніше, як реакція передозування, наступна за ін'єкцією надмірної
кількості анестетика.
Безпосереднє лікування несприятливих реакцій на місцеві
анестетики або вазоконстриктори залежить від присутніх симп- томів. Якщо реакція носить слабковиражений і швидко перехід- ний характер, обмежуються спостереженням контролем страху пацієнта та припиненням лікувальних заходів. При наростаючій системнійї реакції вкрай важливо забезпечити додатковий доступ кисню і контроль дихання, так як недостатня вентиляція легенів підвищує ризик розвитку судом і порушень з боку серцево-су- динної системи.
Прояв симптомів інтоксикації залежить від концентрації ане- стетиків в сироватці крові. При рівні анестетика в сироватці
менше 5 мг/л (дорівнює 500 мг артикаїну, лідокаїну або мепіва- каіна) симптомів інтоксикації звичайно не спостерігається.
Перші ознаки інтоксикації центральної нервової системи можуть проявитися у вигляді головного болю. Як правило, максимальний рівень концентрації в сироватці крові досягає у дітей, пацієнтів з низькою масою тіла, або в разі внутрішньосудинної ін'єкції.
При підвищенні концентрації препарату в сироватці крові від
5 до 10 мг/л спостерігається запаморочення, відчуття тривоги,
сплутана свідомість, м'язові скорочення, що є першими ознаками
інтоксикації центральної нервової системи. Якщо цей рівень про- довжує підвищуватися далі (тобто знаходиться в межах від 10 до
15 мг/л), то спостерігаються такі розлади діяльності центральної
нервової системи як судоми, утруднене дихання. Стан також уск- ладнюється ознаками порушення діяльності серцево-судинної
системи.
При більш високому рівні концентрації препарату в сироватці
крові (від 15 до 20 мг/л) спостерігаються ще більш серйозні
ознаки інтоксикації: конвульсії, кома, зупинка дихання.
При рівні концентрації препарату в сироватці крові, що пере- вищує 20 мг/л настає смерть унаслідок зупинки дихання і серце- вої діяльності.
При появі перших симптомів інтоксикації необхідно негайно припинити введення анестетика. Помірна ступінь побічних ефек- тів не вимагає ніякого медикаментозного лікування. У випадку,
104

коли симптоми інтоксикації носять тривалий характер, необхідно вживати заходів. Розвиток інтоксикації пов'язане зі швидкістю метаболізму місцевого анестетика.
Сприятливі фактори для передозування місцевих анесте-
тиків:
Фактори пацієнта: вік, вага, інші препарати, стать, на- явність захворювань, спадковість, психологічна установка та на- вколишнє середовище.
Фактори препарату: вазоактивність, концентрація, доза,
техніка ін'єкції, швидкість введення, васкулярні.
Підвищення рівня концентрації місцевого анестетика може виникнути внаслідок таких факторів:
1. Біотрансформація препарату протікає дуже повільно.
2. Нетрансформовані залишки препарату занадто повільно ви- водяться з організму нирками.
3. Введення надто великої дози препарату.
4. Абсорбція препарату з ділянки ін'єкції занадто швидка.
5. Ненавмисна внутрішньосудинна ін'єкція.
Центральна нервова система
Місцевоанестезуючі речовини, потрапляючи в системний кро- вооб, впливають на функції інших систем організму: стимулюють центральну нервову систему, викликають неспокій, тремор, а в токсичних дозах – судоми, після чого може розвиватися депресія,
навіть смерть внаслідок пригнічення дихання. Світлобоязнь,
дзвін у вухах, оніміння навколо рота, неспокій, м'язові посмику- вання, слухові і зорові галюцинації, тоніко-клонічні судоми,
втрата свідомості, зупинка дихання.
Серцево-судинна система
Гострі розлади кровообігу в результаті застосування місцево- анестезуючих засобів найчастіше мають психогенну основу й обумовлені адреналіном або є наслідком токсичної дії препарату на серцево-судинну та/або центральну нервову систему. Побічні
ефекти такого роду включають тахікардію, підвищене потовиді- лення, стан напівнепритомності, головний біль. Кардіодепресив- ний ефект місцевих анестетиків зумовлений зниженням збудливості і сповільненням провідності у міокарді – зменшу-
ється частота і сила скорочень серця. Так, новокаїнамід і лідо- каїну гідрохлорид застосовують у клініці як активні анти- аритмічні засоби. Місцеві анестетики (крім кокаїну) викликають

артеріальну гіпотензію, головним чином за рахунок прямої дії на стінку судин, а також шляхом блокади судинозвужувального ефекту норадреналіну, ангіотензину, простагландинів. Спазмолі- тичний ефект препаратів зумовлений їх впливом на гладкі м'язи внутрішніх органів: гіпертензія, тахікардія, зниження скоротли- вості міокарда і падіння серцевого викиду, гіпотонія, синусова брадикардія, шлуночкові порушення ритму, зупинка кровообігу.
Побічна дія, обумовлена зміненою чутливістю
до місцевих анестетиків
Засоби для наркозу, снодійні, транквілізатори, нейролептики
і наркотичні анальгетики посилюють дію місцевих анестетиків
(потенціювання – фармакологічний синергізм), а стимулятори нервової системи, навпаки, зменшують.
Похідні пара-амінобензойної кислоти (новокаїн, анестезин,
дикаїн) знижують протимікробну активність сульфаніламідних препаратів.
Антихолінестеразні засоби підвищують анестезуючу дію но- вокаїну, сповільнюючи руйнування його псевдохолінестеразою плазми крові.
Необхідно зауважити, що багато побічних ефектів місцевих анестетиків, наприклад, набряк у місці введення, артеріальна гі- потонія, тахікардія, колапс, зустрічаються як при алергічних, так
і при неалергічних реакціях на ці препарати.
Алергічні реакції
Алергічні реакції на місцеві анестетики можуть розвиватися на консерванти (бісульфіт і пара-бензойна кислота), що входять до їх складу. Анафілактичний шок на введення місцевих анесте- тиків притаманний засобам Ester-типу (новокаїн та ін.). Серед місцевих анестетиків I-ї групи часто спостерігаються перехресні
алергічні реакції. Перехресні реакції між препаратами I та II
групи відсутні. Місцеві анестетики II групи рідше викликають побічні ефекти, ніж препарати I групи (лідокаїн, прилокаїн і ме- півакаїн).
До групи препаратів, які також широко використовуються в анестезіології й нерідко викликають розвиток алергії, належать м'язові релаксанти (суксаметоній, векуроній, цизатракурій, атра- курій, мівакурій, рокуроній та інші). Частота алергічних реакцій,
що розвиваються під впливом м'язових релаксантів становить
60-70 % від числа всіх реакцій під час проведення загальної ане-
106

стезії, а приблизно 15 % – з лактексом і антибіотиками. У 3-4 %
спостережень причиною реакцій бувають колоїдні плазмозамін- ники. Клінічні прояви гіперчутливості до м'язових релаксантів поділяють на:
– загальні: колапс, тахікардія, аритмія, зупинка серця;
– респіраторні: бронхоспазм;
– шкірні: гіперемія, загальна еритема, дифузна кропив'янка,
ангіоневротичний набряк;
– кишкові: діарея;
– гематологічні: дисеміноване внутрішньосудинне згор- тання.
З метою діагностики гіперчутливості до даної групи ЛЗ реко- мендується використання шкірного тестування, зокрема внутрі- шньошкірний тест і прик-тест з різними концентраціями міорелаксантів до місцевих анестетиків, а також лабораторні ме- тоди специфічного вивільнення гістаміну під впливом міорелак- сантів і радіоалергосорбентний тест, оскільки, алергічна реакція на цю групу препаратів частіше перебігає за IgE-залежним (ана- філактичним) типом.
Місцеві реакції
Розвиток кропив'янки частіше викликають місцеві анесте- тики; алергічний васкуліт – препарати крові й латекс; еритродер- мію й вузлувату еритему – новокаїн, алергічний контактний дерматит – місцеві анестетики (анестезин, бензокаїн, прокаїн, те- тракаїн та інші ефіри параоксибензойної кислоти), анафілактич- ний шок – місцеві анестетики й міорелаксанти.
Особливе місце в алергології й анестезіології посідає про- блема
псевдоалергічних реакцій, розвиток яких опосередкований тими ж медіаторами, що й при справжній алергії. Клінічні ознаки
імітують алергію, але імунні механізми в цьому не беруть участь.
Виявляються подібні реакції найчастіше таким чином:
– гостра недостатність кровообігу аж до повної картини шоку (анафілактоїдні реакції);
– прояви з боку дихальних шляхів (від риніту до тяжкого нападу бронхіальної астми);
– у вигляді порушень функції шлунково-кишкового тракту,
аж до тяжкої діареї;
– шкірні прояви у вигляді кропив'янки, можливі також ви- сипи;
– у вигляді гематологічних реакцій, нефриту, гепатитів та
інших вісцеральних проявів, які можуть бути неімунного генезу.
107

Більшість лікарських псевдоалергічних реакцій пов'язана з прямим вивільненням гістаміну з опасистих клітин і базофілів під впливом таких лікарських препаратів, як анестетики, міоре- лаксанти, плазмозамінники, рентгенконтрасні речовини, вітаміни групи В, ЛЗ із вмістом йоду, брому та інші. Крім того, анесте- тики, міорелаксанти і рентгенконтрастні речовини здатні викли- кати активацію системи комплементу за альтернативним шляхом,
що також призводить до дегрануляції тучних клітин і вивіль- нення гістаміну. Частіше подібні реакції виникають у пацієнтів
із захворюваннями печінки і нирок, що викликають додаткові по- рушення інактивації гістаміну в організмі й накопичення його в тканинах.
Для діагностики причинно значущих лікарських алергенів використаний комплекс алергологічних методів, який включає
збір алергологічного анамнезу, тести in vitro (реакція дегрануля- ції базофілів за Шеллі, показник пошкодження нейтрофілів, ре- акція інгібіції міграції лейкоцитів, метод імунотермістометрії).
Серед лікарських алергенів перевають засоби для премедикації
(димедрол, атропін), анестетики (тіопентал, каліпсол), атарактик
(сибазон), антистресові препарати (лідокаїн, новокаїн). При цьому в 1/2 випадків стан гіперчутливості обумовлений 2-3 лі- карськими препаратами одночасно, що викликає у пацієнтів най- більш тяжкі клінічні форми алергічної реакції.
Анестезія неминуче супроводжується поліпрагмазією, і вне- сок кожного препарату (у тому числі міорелаксантів і колоїдних розчинів) в генез реакції буває важко визначити. Симптоми ана- філактоїдних і анафілактичних реакцій на неінгаляційні анесте- тики включають еритему, бронхоспазм, артеріальну гіпотонію,
периферичний судинний колапс, кропив'янку, набряки та біль у животі. Незважаючи на низьку системну токсичність місцевих анестетиків, повністю уникнути побічних ефектів не вдається.
Системні побічні ефекти, як правило, пов'язані з одним з компо- нентів у складі місцевого анестетика.
Хоча надійність шкірних проб з місцевими анестетиками остаточно неустановлени, підбір безпечного засоби для місцевої
анестезії рекомендується починати саме з них. Місцевий анесте- тик, який використовується для проведення шкірних і провока- ційних проб, не повинен викликати перехресних реакцій з препаратом, який раніше викликав алергію. Щоб уникнути псев- донегативних реакцій препарати, які використовуються для про- ведення шкірних проб не повинні містити судинозвужувальні
засоби.
108

Для лікування краще застосовувати препарати, до складу яких входить судинозвужувальний компонент, оскільки, вони посилю- ють знеболюючу і обмежують системну дію, а алергічні реакції
на сульфіти, що додаються до них для стабілізації, виникають рідко. Це – ауробін, брілукаін-адреналін, брілукаін-адреналін форте, маркаін адреналін, ультракаїн Д-С, ультракаїн Д-С форте,
прилокаїн з адреналіном.
Анафілактичні реакції під час загальної анестезії
Поширеність анафілактичних реакцій під час загальної ане- стезії становить від 1:5 000 до 1:15 000. В 4-6% випадків ці ре- акції призводять до смерті. Найчастіше їх викликають міорелаксанти і засоби, що використовуються для вступної ане- стезії (тіопентал натрію, тіамілал натрію, суксаметония хлорид,
панкуроній, тубокуркрін). Ці препарати безпосередньо стимулю- ють викид гістаміну. Анафілактичні реакції часто розвиваються при першому застосуванні препаратів. Вважається, що вони обу- мовлені надлишковим вивільненням гістаміну, не опосередкова- ним IgE, і підвищеною чутливістю органів-мішеней до цього медіатора.
Якщо планується хірургічне втручання, а в минулому від- значалися ускладнення під час загальної анестезії, рекоменду-
ється наступне:
1)
використовувати інші види анестезії (спинномозкову);
2)
з'ясувати, які засоби для анестезії застосовувалися в минулому;
3)
провести шкірні проби і дослідження специфічних IgE, у тому числі і IgE до латексу;
4)
не застосовувати засоби використовувані раніше;
5)
включати в премідікацію Н1-блокатори і кортикостероїди.
При підозрі на непереносимість місцевих анестетиків, зви- чайно, бажано їх не застосовувати. Але повністю відмовитися від використання препаратів цієї групи на практиці дуже складно,
оскільки їх заміна на анестетики загальної дії значно підвищує
ризик можливих ускладнень.
109

ПОБІЧНА ДІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ:
КЛАСИФІКАЦІЯ, ТИПИ МОНІТОРУВАННЯ,
ОЦІНКА ПРИЧИНОНАСЛІДКОВОГО ЗВ’ЯЗКУ
У теперішній час уже нікого не потрібно переконувати у тому,
що ліки викликають не тільки лікувальний ефект, але і небажані
побічні дії. В основі лікувальної дії більшості ліків лежать фі- зико-хімічні або хімічні взаємодії з біорецепторами організму.
Наприклад, знижується артеріальний тиск, стихає біль, зменшу-
ється пульс, але появляється понос або запор, тобто побічні ре- акції, які не передбачались при прийомі ліків. Пояснюється це тим, що прийнятий медикаментозний препарат взаємодіє не тільки з основними розпізнаючими рецепторами, але і розно- ситься кров’ю по всьому організму і взаємодіє з різними систе- мами організму. Це призводить до зміни його функцій, а значить,
до формування якого-небуть фармакологічного ефекту, не перед- баченого при прийомі даного лікувального засобу. Це є однією із причин виникнення побічних реакцій. Крім того, частина ліків,
які біотрансформуються, втрачають свою початкову активність,
а виникаючі нові речовини (метаболіти) можуть володіти іншими біологічними властивостями і викликати непердбачувані (по- бічні) ефекти. Таким чином, у лікувального засобу є його головна
– лікувальна дія, на яку розраховують, і побічна, як правило, не- бажана дія.
До цього часу існують труднощі, пов’язані з розпізнанням ят- рогенних захворювань, незважаючи на організацію цілої сітки центрів державного або регіонального рівня по моніторингу по- бічної дії лікарського засобу.
У 1979 році Vere описав схильність побічних реакцій на лі- карські засоби маскувати основне захворювання і обґрунтував 5
причин:
1. Побічні реакції можуть бути настільки незвичайними і
несподіваними, що важко запідозрити їх зв’язок з прийомом,
здавалось би, нешкідливих ЛЗ.
2. Порушення, які викликаються ЛЗ, можуть імітувати зви- чайні захворювання.
3. Побічні реакції проявляються з віддаленим терміном.
4. Ліки можуть викликати рецидив якогось захворювання або порушення у чутливих людей .
5. Клінічна картина захворювання може бути настільки складною, що ті реакції, які викликаються лікарськими засобами,
перебігають непомітно.
110