Файл: Національний медичний університет імені О. О. Богомольця Лизогуб В. Г., Богдан Т. В., Шараєва М. Л.pdf

для специфічного інгібування. Активна гіпосенсибілізація під за- хистом антигістамінних препаратів полягає в застосуванні доз пеніциліну, які поступово підвищуються через невеликі про- міжки часу, приблизно 25 хвилин. Препарат спочатку вводять внутрішньошкірно, потім підшкірно, а потім внутрішньом’язево.
Першу дозу препарату визначають за реакцією на шкірний тест.
Серцево-судинна система
Анафілактичний шок розвивається у 0,015-0,04% хворих, які
отримували лікування пеніциліном. Летальний кінець спросте- рігають у 0,002% випадків. Анафілактичний шок може розвину- тися навіть при застосуванні препарату всередину. Розвиток шоку спостерігається при застосуванні загальної анестезії в сен- сибілізованих до пеніциліну пацієнтів. Лікування необхідно роз- починати терміново з застосуванням адреналіну,
внутрішньовенного введення антигістамінних препаратів, корти- костероїдів і корекції водно-електролітного балансу. При виник- ненні анафілактичного шоку часто спостерігаються аритмії й порушення провідності. Депоновані препарати пеніциліну мо- жуть викликати токсичні емболічні реакції, які характеризуються слуховими, зоровими галюцинаціями, страхом смерті, тахікар- дією.
Дихальна система
Сенсибілізація пеніцилінами може супроводжуватися розвит- ком бронхіальної астми алергічного ґенезу, рідко спостерігається еозинофільна інфільтрація легень.
Нервова система
Застосування пеніциліну в високих дозах може супроводжу- ватися гіперефлексією, судомами, комою. Тяжкі реакції мають токсичне походження і спостерігаються при внутрішньовенному введенні, а також при кардіопульмональному шунтуванні, при операціях на відкритому серці.
При особливій чутливості нервової системи токсичні реакції
можуть розвиватися навіть при внутрішньом’язевому введенні
препарату. До факторів, що сприяють розвитку токсичних реак- цій з боку нервової системи можна віднести менінгіти, захворю- вання судин мозку.
23

Водно-сольовий обмін
При використанні високих доз натрієвих та калієвих солей бензилпеніциліну можуть виникати порушення балансу електро- літів. Калієва сіль бензилпеніциліну в дозі 20000000 ОД містить приблизно 30 міліеквівалентів калію. У хворого з нирковою не- достатністю така кількість калію може створити його концентра- цію в крові, що несумісна з життям. Подібним чином високі дози натрієвої солі бензилпеніциліну можуть провокувати розвиток гіпернатріємій з гіпокаліємічним алкалозом.
Кров
Гемолітична анемія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, мож- лива панцитопенія.
Печінка
Гепатити виникають рідко й, можливо, є наслідком підвище- ної чутливості до пеніцилінів.
Сечовидільна система
Метицилін може викликати алергічну нефропатію, інтерсти- ціальний нефрит. Рідше причиною таких патологічних станів мо- жуть виступати бензилпеніцилін, ампіцилін і оксацилін. Домі- нуючими симптомами є підвищення температури тіла й гематурія
(макроскопічна або мікроскопічна). Ознаки ниркової недостат- ності присутні незавжди. При комбінованому застосуванні мети- циліну й гентаміцину може розвинутися ниркова недостатність внаслідок токсичного ураження нирок.
Місцеві реакції
При повторних ін’єкціях пеніцилінів новонародженим у м’язи стегна можуть розвинутися контрактури функціонально важли- вих м’язових ділянок, тому для уникнення цієї побічної реакції
рекомендовано змінювати місця введення й використовувати для внутрішньом’язевого введення сідниці.
Вплив на плід
Бензилпеніцилін, ампіцилін, амоксицилін є безпечними до плоду при застосуванні у вагітних жінок. Щодо використання
інших препаратів пеніцилінового ряду при вагітності, до дані на
24

сьогоднішній день обмежені і недостатні для вирішення питання про їх безпечність для плодау.
Цефалоспорини
Перші представники β-лактамних антибіотиків групи цефа- лоспоринів з’явилися понад 40 років тому й по праву займають одне з провідних місць серед антибактеріальних засобів, які ши- роко використовуються в амбулаторній та клінічній практиці, в тому числі і для лікування найтяжчих форм інфекційних проце- сів.
Класифікація цефалоспоринів (за С.В.Яковлевим, 1999р.,
зі змінами)
Покоління антибіотиків цефалоспоринового ряду:
І.
Цефазолін, цефрадин, цефалексин, цефадроксил
ІІ. Цефамандол, цефокситин, цефуроксим, цефаклор, цефак- сетил
ІІІ. Цефотаксим, цефтріаксон, цефоперазон, цефтазидим, це- фіксим, цефтібутен
ІV. Цефпірон, цефепім
Це цефалоспоринові антибіотики, які зареєстровані в Україні,
а у світі їх нараховується понад 80.
Найбільш клінічно значимими вважають наступні побічні
ефекти цефалоспоринів: алергічні, гематологічні, порушення функції печінки, нефротоксичність, суперінфекції, місцеві реак- ції, вплив на центральну нервову систему.
Згідно до світових даних, алергічні реакції при застосуванні
антибіотиків цефалоспоринового ряду зустрічаються у 2-18% ви- падків. Відносно ступеню ризику розвитку даної побічної реакції
цефалоспорини можна розташувати у наступній послідовності
цефтріаксон> цефоперазон> цефокситин> цефтазидим> цефотак- сим>цефуроксим. Найчастіше виникає макуло-папульозний або кіроподібний висип на шкірі, лихоманка. Рідше спостерігаються кропив’янка, сироваткоподібна реакція (особливо при призна- ченні цефаклору дітям), анафілактичний шок, імуноцитопенії та гострий інтерстиціальний нефрит.
Фактори ризику алергічних реакцій на цефалоспорини
при одночасному застосуванні антибіотиків інших груп
включають:
1. З боку препаратів цефалоспоринового ряду
– особливості метаболізму – алергічні реакції частіше ви- никають на метаболіти, ніж на вихідну молекулу
– дозовий режим (доза, тривалість, частота введення). Так
25

одноразові введення з метою профілактики у хірургічній прак- тиці рідше викликають сенсибілізацію, ніж тривале паренте- ральне застосування, тим більше в високих дозах
– за ступенем ризику алергії шляхи введення можна розмі- стити в наступний ряд: місцевий (алергічна реакція сповільне- ного типу)< парентеральний (анафілаксія)< пероральний.
2. Фактори ризику пов’язані з супутніми захворюваннями
й терапією:
– зростає частота виникнення алергічних реакції у хворих з ВІЛ, хронічним лімфолейкозом, інфекційним мононуклеозом,
подагрою (макулопапульозний висип), у дітей з муковісцедозом
(бронхоспазм)
– атопчні захворювання не є фактором ризику (харчова алергія, алергічний риніт, бронхіальна астма, атопічний дерма- тит), однак, при виникненні алергічних реакції у хворих з ато- пією, вони можуть маюти більш тяжкий перебіг
– вплив інших лікарських засобів на вираженість алергіч- них реакцій: β-адреноблокатори підвищують ймовірність виник- нення й важкість перебігу анафілактичних реакцій, знижують ефективність адреналіну
– супутнє застосування блокаторів Н2-гістамінових рецеп- торів та глюкокортикостероїдів може знижувати вираженість алергічних реакцій.

нон (ІІ покоління) та цефалотин (І покоління), подібно до анти- коагулянтів непрямої дії, пригнічують активність печінкової
епоксидредуктази в циклі вітаміну К. В результаті знижується концентрація ІІ, VІІ, ІХ, Х факторів зсідання крові, які синте- зуються за участю даного ферменту. Таку дію пов’язують з на- явністю в молекулі антибіотиків N-метілтіотітразольної групи.
Патологія з боку системи крові (лейкопенія, нейтропенія, тром- боцитопенія) при застосуванні антибіотиків цефалоспоринового ряду виникають рідко, найчастіше вони спостерігаються при за- стосуванні цефалотину, цефалексину або дуже високих доз це- фалоспоринів.
Місцеві реакції
При застосуванні цефалоспоринів (зокрема цефалексину) все- редину можуть виникати подразнення шлунково-кишкового тракту з розвитком нудоти, рідко блювання, спотворення відчуття смаку, діарея. Діарея може зникати самостійно, навіть при про- довженні прийому препарату.
При внутрішньом’язевому введенні цефалоспоринів може відмічатися болючість і асептичне запалення в місці ін’єкції
внаслідок подразнюючої дії, яку можна попередити за допомо- гою застосування для розведення антибіотиків 0,25-0,5% розчину новокаїну чи 2% розчину лідокаїну. Проте така процедура засто- совується рідко, виходячи з міркувань додаткового ризику сенси- білізації пацієнта. При внутрішньовенному введенні цефало- споринів можуть виникати флебіти та тромбофлебіти (найча- стіше при застосуванні цефалотину, цефотаксиму, цефепіму).
Шлунково-кишковий тракт
Дисбактеріоз і суперінфекція, яку вважають одним із найбільш небезпечних ускладнень при застосуванні цефалоспоринів, частіше розвивається при застосуванні препаратів ентеральним шляхом (зо- крема цефалексину, цефаклору, цефуроксиму), хоча не виключено їх виникнення й при парентеральному введені. Суперінфекція зазвичай пов’язана з грибами родини Candida, ентерококами, синьогнійною паличкою. Описано випадки псевдомембранозного коліту, який пов’язаний з інтенсивним розмноженням у просвіті кишківника ен- теротоксигенних клостридій Clostridia deficile (серед цефалоспори- нів найчастіше спостерігався при застосуванні цефотаксиму). Для лікування цього патологічного стану використовуються ванкоміцин або метронідазол.
27

Нефротоксичність
Для цефалоспоринів, особливо І-го покоління, які виводяться з організму шляхом екскреції нирковими канальцями, характер- ний негативний вплив на функцію нирок. У цьому випадку неф- ротоксичність пов’язана зі здатністю препаратів накопичуватися в клітинах епітелію ниркових канальців і пригнічувати у них мі- тохондріальне дихання.
Результатом негативного впливу цефалоспоринів на нирки
може бути розвиток:
1)
інтерстиціального нефриту (цефалоридин, цефалотин)
2)
гострого канальцієвого некрозу з наступною олігурією та уремією, які можуть бути як зворотніми, так і незворотніми
3)
гострої ниркової недостатністі, яка розвивається у 10%
випадків нефротоксичного впливу й зазвичай закінчується ле- тально
4)
у 10% випадків застосування цефалоспоринів спотері- гаютья функціональні зміни нирок.
Цефалексин, який на 70-80% екскретується через нирки,
часто призначають при інфекціях сечовивідних шляхів, може спричиняти розвиток гематурії, оборотної неолігуричної нирко- вої недостатності.
У цефапорину та цефацетриму нефротоксичність може про- явитися лише при застосуванні препарату протягом тривалого часу й у високих дозах. Цефазолін може провокувати розвиток
інтерстиціального нефриту, що усвою чергу призводить до подо- вження періоду його напіввиведення і підвищення його концент- рації у сечі.
Гепатотоксичність
Ця побічна дія цефалоспоринів проявляється у вигляді підви- щення активності печінкових ферментів (амінотрансфераз, луж- ної фосфатази, гамаглутамілтранспептидази, печінкової фракції
лактатдегідрогенази) у сироватці крові, що найчастіше спостері- гається на тлі лікування цефоперазоном, цефтріаксоном, цефта- зидимом. Зрідка спостерігається безжовтяничний гепатит і
внутрішньопечінковийх холестаз.
Нервова система
При застосуванні цефалексину всередину іноді спостеріга-
ється головний біль, запаморочення. Останнє пов’язують з дис-
28

функцією лабіринту під дією препарату – ототоксичність. Також для цефалексину відзначено виникнення оборотних токсичних психозів. Застосування цефалоридину, ефалексину у високих дозах може спричиняти енцефалопатію, яка виникає через 12-72
години від початку лікування. При цьому спостерігаються ні- стагм, порушення поведінки, галюцинації, гіперрефлексія, міок- лонічні, фокальні, генералізовані судоми, кома.
Застосування при вагітності
Цефалоспорини відносяться до антибіотиків, застосування яких не протипоказане при вагітності. Разом з тим, в усіх випад- ках перед початком лікування слід ретельно зважити користь і
можливий ризик.
Лактація
Більшість препаратів з групи цефалоспоринів не мають нега- тивного впливу на немовлят при виділенні з грудним молоком,
але слід бути обережним при застосуванні цефоперазону, цефт- ріаксону, цефуроксиму. Не слід взагалі призначати матерям, що годують цефалоспорини ІІІ-го покоління (півоксил, цефетамет,
цефтибутен, цефіксим), так як відсутні відповідні клінічні дані.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Цефалоспорини І-го покоління не можна поєднувати з полі- міксином, амфотерицином В, фуросемідом, етакриновою кисло- тою, індометацином (зростає ризик нефротоксичності). Цефало- спорини інших поколінь у разі необхідності можна комбінуваи з аміноглікозидами для розширення спектру й посилення антибак- теріальної дії, але таке поєднання має бути ретельно обґрунто- ване й супроводжуватися постійним контролем функції нирок.
Цефалоспорини не можна вводити в одому шприці з аміногліка- зидами (хімічна взаємодія супроводжується утворенням неактив- них метаболітів) та з еуфіліном (препарати реагують з утво- ренням нерозчинного осаду).
Аміноглікозиди
Аміноглікозиди є однією з найстаріших груп антибактеріаль- них препаратів. Перший препарат цієї групи стрептоміцин був запропонований Вексманом у 1943 році, а з 1946 року його по- чали використовувати у клінічній практиці. Загальна назва «амі-
29

ноглікозиди» використовується для даної групи препаратів у зв’язку зі спільною хімічною структурою: молекула аміногліко- зидів містить аміноцукри, які поєднані за допомогою глікозид- ного зв’язку з агліконом (нецукровим фрагментом).
В залежності від часу створення та впровадження у клі-
нічну практику аміноглікозиди поділяють на три групи:
І покоління: стрептоміцин, неоміцин, мономі цин, канаміцин
ІІ покоління: гентаміцин, тобраміцин, сизоміцин, нетилміцин
ІІІ покоління: амікацин.
Спектр дії аміноглікозидів широкий. Їх антибактеріальна дія в першу чергу спрямована на грамнегативні бактерії (кишкову паличку, сальмонели, клебсієли, протей, бруцели, ієрсінії, гелі- кобактерії, кампілобактерії, шигели), також вони пригнічують ріст окремих грампозитивних мікроорганізмів (зокрема стафіло- коки).
Стрептоміцин, канаміцин, амікацин активні по відношенню до M.tuberculosis, синьогнійної палички.
Слід пам’ятати, що тривалість лікування аміноглікозидами не повинна перевищувати 7-10 днів, навіть при зміні одного аміно- глікозиду на інший.
Побічні ефекти в аміноглікозидів доволі серйозні. Насампе- ред, для них характерна висока ототоксичність, нефротоксич- ність. Аміноглікозиди можуть провокувати розвиток нервово- м’язової блокади.
Ототоксична дія аміноглікозидів за даними різних авторів зустрічається у 10-25% випадках. За останні роки в Україні по- частішали випадки реєстрації ототоксичної дії аміноглікозидів у дітей раннього віку, що пов’язують з невиправдано широким їх застосуванням у цєї категорії хворих при тяжких формах інфек- ційних процесів.
Ототоксична дія антибіотиків групи аміноглікозидів є наслід- ком їх активного зв’язування з фосфоінозитидами клітинних мембран структур внутрішнього вуха й необоротними порушен- нями структури й функції волоскових клітин та еферентних во- локон у внутрішньому вусі. Як наслідок такої токсичної дії,
виникає часткова або повна втрата слуху. У новонароджених та дітей раннього віку розвиток глухоти призводить до розвитку ні- моти.
При застосуванні стрептоміцину та гентаміцину першими проявами ототоксичної дії часто бувають вестибулярні розлади:
запаморочення, зміни ходи; кохлеарні ураження (виникнення ту- говухості різного ступеню) виникають пізніше. За ступенем на-
30

ростання негативного впливу на вестибулярну функцію, аміно- глікозиди можна розташувати в такій послідовності: канаміцин
< стрептоміцин < сизоміцин < гентаміцин < тобраміцин. За впли- вом на кохлеарний апарат найбільш високу токсичність мають:
канаміцин, амікацин, сизоміцин.
За даними інших авторів найбільш висока ймовірність роз- витку ототоксичності характерна для парентерального застосу- вання мономіцину, канаміцину, амікацину. Вона може спос- терігатися навіть при місцевому застосуванні неоміцину, який вважається найбільш ототоксичним препаратом у разі його всмоктування з поверхні рани, виразки та інше.
Прояву ототоксичності сприяють:
1.
Застосуванняа аміноглікозидів у високих дозах та відпо- відно, наростання рівнів їх концентрації у крові, що перевищує
допустимі величини.
2.
Наявність у хворого отиту, менінгіту, черепно-мозкових травм, в тому числі – пологової, пре-, інтра- та постнатальної гі- поксії.
3.
Перевищення допустимої для аміноглікозидів тривалості
їх застосування. Відносно безпечним вважається застосування аміноглікозидів протягом 7-10 днів. При тривалому призначенні
(понад 2-3 тижні) ризик токсичних ефектів істотно зростає. У
цьому контексті не зайвим буде нагадати, що термін безперерв- ного призначення аміноглікозидів при такій тяжкій патології, як бактеріальний ендокардит, можуть сягати 28 і, навіть, 42 діб.
Розвиткові токсичних ефектів аміноглікозидів сприяють
1.
Попереднє або одночасне застосуванні інших аміногліко- зидів.
2.
Попереднє або одночасне їх застосування з потужними ді- уретиками (фуросемід, етакринова кислота, манніт, тіазиди).
3.
Дегідратація.
4.
Похилий і старечий вік пацієнтів.
Нефротоксична дія
Нефротоксична дія аміноглікозидів реєструється у 8-26% па- цієнтів і виникає внаслідок їх накопичення в корковій речовині
нирок. Ранньою ознакою нефротоксичності аміноглікозидів є ен- зимурія (аланінамінопептидаза, лужна фосфатаза), протеїнурія,
зростання рівню креатиніну в сироватці крові.
Найбільш небезпечним є ураження нирок при застосуванні
гентаміцину, амікацину, канаміцину, тобраміцину. Факторами ри- зику щодо ураження нирок при застосуванні аміноглікозидів є
31