ВУЗ: Московский государственный университет технологий и управления им. К.Г. Разумовского
Категория: Учебное пособие
Дисциплина: Химия
Добавлен: 09.02.2019
Просмотров: 14983
Скачиваний: 28
N
N
H
N
N
H
пиридиновый атом азота
(отвечает за основные свойства)
пиррольный
атом азота
пиррольный атом азота
(НПЭ участвует в ароматическом
секстете, NH-кислотные свойства)
пиридиновый
атом азота
Прототропная таутомерия производных пиразола и имидазола
1
2
3
4
5
N
N
H
CH
3
1
2
3
4
5
N
N
CH
3
H
3-метилпиразол
5-метилпиразол
1
2
3
4
5
N
N
H
4-метилимидазол
5-метилимидазол
CH
3
1
2
3
4
5
N
N
CH
3
H
Нумерация в циклах производится от пиррольного атома азота.
Реакционная способность
1. Кислотно-осно́вные свойства
Имидазол и пиразол являются амфотерными соединениями, проявляя
осно́вные и NH-кислотные свойства. Из-за взаимного акцепторного влияния
атомов азота, расположенных рядом, основность пиразола на четыре порядка
меньше основности имидазола.
N
N
H
HCl
Na
N
N
H
N
N
-H
2
↑
Na
H
Cl
хлорид пиразолиния
пиразолят натрия
320
N
N
H
HBr
K
-H
2
↑
K
Br
бромид имидазолиния
имидазолят калия
N
N
H
N
N
H
2. Реакции электрофильного замещения, S
E
Ar
Реакции электрофильного замещения, S
E
Ar протекают с трудом в
жестких условиях (сравните с реакционной способностью гетероциклов с
одним гетероатомом), в 10
10
раз медленнее бензола. Причиной является
протонирование в кислых условиях осно́вного (пиридинового) атома азота и
трудности при образовании двух зарядного
σ-комплекса. Реакции идут
преимущественно в положение 4 для пиразола и положение 5(4) для имидазола.
Примеры реакций
2−хзарядный
σ-комплекс
N
N
H
CH
3
k. HNO
3
k. H
2
SO
4,
100
0
C
N
N
H
CH
3
H
NO
2
N
N
H
CH
3
NO
2
H
H
+
NO
2
CH
3
N
N
H
H
Y
Y = NO
3
, HSO
4
соль 3-метил-4-нитропиразола
-H
2
O
N
N
H
CH
3
- HBr
Br
2
N
N
H
CH
3
Br
3-метил-4-бромпиразол
N
N
H
k. HNO
3
H
2
SO
4,
1% олеум,
20
0
C,
-H
2
O
- 3 HBr
3 Br
2
N
N
H
NO
2
H
2
SO
4,
50% олеум
160
0
C,
-H
2
O
N
N
H
S
HO
O
O
N
N
H
Br
Br
Br
5-нитроимидазол
4-имидазолсульфокислота
2,4,5-трибромимидазол
321
Строение и синтез лекарственных средств на основе пиразолона-3
Таутомерия
H
NH
N
H
O
N
N
H
H
O
N
N
HO
H
пиразолон-3
пиразолон-5
5-гидроксипиразол
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
1
2
3
4
5
Синтез антипирина и амидопирина
NH
N
C
6
H
5
O
H
2
C C
C
O
CH
3
OC
2
H
5
N
H
C
6
H
5
NH
2
H
2
C C
C
CH
3
O
OC
2
H
5
N
H C
6
H
5
N
100
0
C
- C
2
H
5
OH
CH
3
1) CH
3
I
2) NaOH
-NaI
-H
2
O
N
N
C
6
H
5
O
CH
3
CH
3
O
ацетоуксусный
эфир
- H
2
O
1,5-диметил-2-фенил
пиразолон-3, антипирин
1) 2 CH
3
I
NaNO
2
HCl,
N
N
C
6
H
5
O
CH
3
CH
3
N
O
N
N
C
6
H
5
O
CH
3
CH
3
H
2
N
2) NaOH
-NaI
-H
2
O
N
N
C
6
H
5
O
CH
3
CH
3
(CH
3
)
2
N
1,5-диметил-2-фенил-4-N,N-
диметилпиразолон-3, амидопирин
Na
2
S
[H]
1
2
3
4
5
-H
2
O
нитрозирование
Синтез анальгина
N
N
C
6
H
5
O
CH
3
CH
3
H
2
N
N
N
C
6
H
5
O
CH
3
CH
3
CH
3
-N
C
6
H
5
C
O
H
N
N
C
6
H
5
O
CH
3
CH
3
N
CH-C
6
H
5
(CH
3
O)
2
SO
2
- Na
2
SO
4
-C
6
H
5
CHO
H
H-C
O
H
NaHSO
3
основание Шиффа
(с помощью него удается ввести к атому
азота только один метильный остаток)
322
N
N
C
6
H
5
O
CH
3
CH
3
N
CH
3
H
2
C
S
ONa
O
O
1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-
1-Н-4-пиразолил(метил)аминометансульфоновая
кислота, анальгин
-H
2
O
Антипирин, амидопирин и анальгин относят к так называемым
ненаркотичкским анальгетикам. Растворимость анальгина в водных средах
значительно выше растворимости антипирина и амидопирина из-за наличия в
его структуре группировки SO
3
Na, в результате улучшается всасываемость
анальгина и ускоряется его действие в качестве анальгетика. Ниже приведен
синтез бутадиона, который применяют в качестве анальгетика при болях в
суставах.
Синтез бутадиона
CH C
C
O
OC
2
H
5
O
OC
2
H
5
N
H
C
6
H
5
N
N
N
C
6
H
5
O
O
C
6
H
5
н-C
4
H
9
н-C
4
H
9
H
C
6
H
5
-2 C
2
H
5
OH
н-бутилмалоновый
эфир
гидразобензол
4-бутил-1,2-дифенил-3,5-пиразолидиндион,
бутадион
t
0
Некоторые другие биологически активные производные пятичленных
гетероциклов, содержащих два гетероатома
N
N
H
NH
2
HOOC
N
N
H
H
2
N
4-имидазолил-2-амино-
пропановая кислота,
гистидин, (незаменимая
аминокислота)
2(4-имидазолил)этиламин,
гистамин ,
(биогенный
амин)
323
1
2
3
4
5
N
N
CH
2
C
6
H
5
H
6
7
a
b
c
d
2−бензилбензо[d]имидазол,
дибазол (гипотензивное, антивирусное
действие)
N
S
NH
2
SO
2
NH
2-(4-аминофенилсульфон-амидо)-1,3-тиазол,
норсульфазол
(сульфаниламид)
N
S
O
NH-C-R
O
HOOC
CH
3
CH
3
α
β
пенициллины
R=CH
2
C
6
H
5
- пенициллин G
R=CH
2
OC
6
H
5
- оксициллин
R= CH-C
6
H
5
- ампициллин
NH
2
H
N
S
HOOC
CH
3
CH
3
CH
COOH
NH-C-R
O
пенициллоиновые кислоты
α
β
Пенициллин
G, 3,3-диметил-7-оксо-6-[(2-фенилацетил)амино]-4-тиа-1-
азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота
Оксициллин, 3,3-диметил-7-оксо-6-[(2-феноксиацетил)амино]-4-тиа-1-
азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота
Ампициллин, 6-[(2-амино-2-фенилацетил)амино]-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-
азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота
Пенициллины являются
β-лактамами пенициллоиновых кислот и
обладают выраженной бактерицидной активностью.
β-Лактамный цикл
относится к четырехчленным и следовательно нестабилен, при нагревании
раскрывается, и пенициллины превращаются в производные пенициллоиновых
кислот (пятичленные и шестичленные γ- и δ-лактамы относительно устойчивы).
С учетом термической нестабильности пенициллинов разработаны
специальные методы их выделения из культуральных сред, например,
лиофильная сушка (удаление воды при пониженном давлении без нагревания).
324