Файл: ОСНОВЫ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ФАРМАЦИЯ.pdf

Шестичленные гетероциклы с одним атомом азота 

В  данном  курсе  будут  рассмотрены  методы  получения,  строения  и 

реакционная способность пиридина и хинолина. 
 

Пиридин 

1

2

3

4

5

6

N

α

β

γ

Бесцветная  жидкость  с  сильным  неприятным  запахом.  При  стоянии 

окисляется, желтеет. 

Синтез пиридина 

 
1) Из каменноугольной смолы;  
 
2) По реакции Чичибабина:  
 

CH

3

CH=CH-C

O

H

+ NH

3

 + H-C

O

H

+ O

2

В.

400

0

C

Al

2

O

3

-SiO

2

N

пиридин

кротоновый

альдегид

+     H

2

O

Строение пиридина.   

Пиридин  относится  к  ароматическим  соединениям,  ароматический 

секстет  которого  состоит  из  5р-ē  атомов  углерода  и  1р-ē  атома  азота,  НПЭ 
атома азота находится на sp

2

-гибридной орбитали и не участвует в образовании 

секстета, что обуславливает наличие осно́вных свойств пиридина. 
Распределение электронов в атоме азота пиридина: 
 

1s

2sp

2

2p

z

N

+

δ

-

δ

+

δ

-

δ

+

δ

За  счет  большей  электроотрицательности  атома  азота  по  сравнению  с 

атомом углерода, электронная плотность р-ē в пиридине стянута к атому азота, 
поэтому ароматическая система пиридина называется 

π-дефицитной. 

325

Реакционная способность пиридина 

α

β

γ

N

-

δ

-

δ

S

E

Ar

S

N

Ar

основание (третичный амин)

Пиридин  проявляет  свойства  третичного  амина,  вступает  в  реакции 

электрофильного  замещения  (

β-положение)  и  реакции  нуклеофильного 

замещения (

α(γ)-положение). 

 
I. Осно́вные и нуклеофильные свойства 
 
        Пиридин  относится  к  очень  слабым  основаниям,  К

b 

10

-9 

и  слабым 

нуклеофилам. Причиной является электронное строение атома азота (sp

2

): из-за 

бо́льшей доли s-орбитали (по сравнению с sp

3

-гибридизацией) НПЭ атома азота 

находится  достаточно  близко  к  ядру,  что  снижает  возможности  атома  азота 
предоставлять  эту  пару  при  образовании  солей  и  проявлении  нуклеофильных 
свойств.  Тем  не  менее  пиридин  легко  образует  соли  с  минеральными  и 
органическими кислотами, алкилируется и ацилируется. 
 
 

N

HCl

SO

3

CH

2

Cl

2

20

0

C

N

H

Cl

N

SO

3

хлорид пиридиния

 1-пиридиний сульфонат

N

S

O

O

O

или пиридинсульфотриоксид

N

CH

3

I

CH

3

COCl

N
CH

3

I

йодид N-метилпиридиния или

йодметилат пиридина, 

четвертичная соль

N

C O

CH

3

хлорид N-ацетилпиридиния

(неустойчив, используют в качестве

ацилирующего агента)

Cl

326

 
II. Реакции электрофильного замещения 
 
 

Реакции  электрофильного  замещения    идут  с  трудом  в  очень  жестких 

условиях в положение 

β(β

/

) (аналогия с пиразолом и имидазолом). 

 H

2

SO

4,

 300

0

C

 Br

2

 H

2

SO

4,

 33% олеум

130

0

C

N

N

NaNO

3

 k. H

2

SO

4

300

0

C

-H

2

O

NO

2

N

N

Br

S

OH

O

O

+ H

2

O

+ HBr

3(β)-пиридинсульфокислота

3(β)-бромпиридин

3

(β)-нитропиридин

 
Механизм реакций,  S

E

Ar  

Реакция  идет  через  образование  соли  из  пиридина  с  реагентом  (при 

сульфировании)  или  с  катализатором  (при  нитровании  и  бромировании),  а 
затем двухзарядного 

σ-комплекса. 

N

H

N

H

E

N

H

N

H

H

E

E

+

- H

 
 
III. Реакции нуклеофильного замещения 
 
 

Реакции  нуклеофильного  замещения  не  были  характерны  для  бензола  и 

его  гомологов.  Введение  в  ароматическое  ядро  атома  азота  приводит  к  его 
обеднению  электронами  и  как  следствие  появлению  реакций  нуклеофильного 
замещения.  Но  электороноакцепторные  свойства  атома  азота  недостаточно 
велики, поэтому реакции идут в жестких условиях в 

α(γ)-положение. 

327

 100-150

0

C

N

N

NaNH

2

 KOH 

250-300

0

C

N

2-аминопиридин

(реакция Чичибабина)

- NaH

NH

2

O

K

HOH

- KOH

N

O

H

аминирование

гидроксилирование

α-пиридон

 
Механизм аминирования, S

N

H 

N

Na

N

- NaH

NH

2

Na

H

NH

2

N

NH

2

H

2

O

NaOH + H

2

 
IV. Восстановление (гидрирование) 
 

1

2

3

4

5

6

N
CH

3

I

NaBH

4

(H   )

- NaI

N
CH

3

N
CH

3

H

H

H

H

+

N

CH

3

1-метил-1,2,5,6-

-тетрагидропиридин,

1-метилпиперидеин -3

1,4- и 1,2-дигидропиридины

N

H

2

/Pt

1,2,3,4,5,6-гексагидропиридин,

пиперидин

p, 25

0

C

N

H

N

H

Пиперидин имеет кресловидную конформацию, относится ко вторичным 

аминам, атом азота находится в sp

3

-гибридизации и пиперидин является более 

сильным  основанием  (К

b 

10

-3

),  чем  пиридин.  Для  пиперидина  характерны 

свойства, аналогичные свойствам вторичных алифатических аминов. 
 

328

Биологически активные производные пиридина и пиперидина 

1. Гомологи пиридина, пиридинкарбоновые кислоты и их производные. 
 

N

N

N

CH

3

COOH

COOH

1(2,3)-метилпиридины,

α(β,γ)-пиколины

2(α)-пиридинкарбоновая кислота,

пиколиновая кислота

3(β)-пиридинкарбоновая кислота,

никотиновая кислота или 

провитамин РР

N

C

O

NH

2

N

C

O

N(C

2

H

5

)

2

амид никотиновой кислоты

никотинамид ,

витамин РР

N,N-диэтиламид никотиновой кислоты

кордиамин или корамин

стимулятор центральной нервной системы, 

водорастворимый заменитель камфоры

N

4(γ)-пиридинкарбоновая кислота,

изоникотиновая кислота

гидразид изоникотиновой кислоты,

изониазид,

противотуберкулезное действие

COOH

N

C

O

NH-NH

2

Витамины В

6

 (катализаторы азотистого обмена)  

N

C

CH

2

OH

HO

CH

3

N

CH

2

OH

CH

2

OH

HO

CH

3

N

CH

2

NH

2

CH

2

OH

HO

CH

3

O

H

3-гидрокси-5-гидроксиметил-

2-метил-4-пиридилметанол,

пиридоксин

3-гидрокси-5-гидроксиметил-

2-метилизоникотинальдегид,

пиридоксаль

4-амино-5-гидрокси-

6-метил-3-пиридилметанол,

пиридоксамин

329