Файл: Часть VI Общие вопросы.doc

Таблица

Проникновение антимикробных препаратов в биологические среды

(Яковлев С.В., Яковлев В.П., 2000)

Проникновение через гематоэнцефалический барьер
Хорошо	Хорошо только при воспалении	Плохо даже при воспалении	Не проникают
Изониазид	Азтреонам	Азлоциллин	Амфотерицин В
Ко-тримоксазол	Амикацин	Гентамицин	Клиндамицин
Метронидазол	Ампициллин	Карбенициллин	Линкомицин
Рифампицин	Амоксициллни	Кетоконазол	Полимиксин В
Сульфаниламиды	Ванкомицин	Ломефлоксацин
Флуконазол	Доксициклин	Макролиды
Хлорамфеникол	Имипенем	Нетилмицин
Циклосерин	Канамицин	Норфлоксацин
Этамбутол	Мезлоциллин	Стрептомицин
Этионамид	Метициллин	Тобрамицин
	Оскациллин
	Офлоксацин
	Пенициллин
	Пефлоксацин
	Пиперциллин
	Тетрациклин
	Цефалоспорины
	Ципрофлоксацин
Проникновение в желчь (при отсутствии обструкции желчевыводящих путей)
Очень хорошо (>5)*	Хорошо (>1-<5)*	Умеренно (>0,5-<1)*	Плохо (<0,5)*
Азитромицин	Азтреонам	Амоксициллин	Амикацин
Азлоциллин	Ампициллин	Карбенициллин	Ванкомицин
Доксициклин	Клиндамицин	Колистин	Гентамицин
Кларитромицин	Ламатоксеф	Метициллин	Диклоксациллин
Мезлоциллин	Офлоксацин	Метронидазол	Имипенем
Пиперациллин	Пенициллин	Цефалотин	Кетоконазол
Рифампицин	Стрептомицин	Цефокситин	Нетилмицин
Рокситромицин	Хлорамфеникол	Цефотаксим	Оксациллин
Тетрациклин	Цефазолин	Цефтазидим	Тобрамицин
Ко-тримоксазол	Цефамандол	Цефуроксим	Цефалексин
Цефтриаксон	Цефоперазон		Цефтизоксим
Эритромицин
* отношение концентрации препарата к его концентрации в сыворотке крови

При лечении тяжелых больных следует иметь в виду, что активность аминогликозидов при ацидозе и гипоксии снижается.

Путь введения препарата определяется его биоусвояемостью, под которой подразумевается та часть препарата, которая после приема внутрь попадает в системный кровоток в активной форме.

---

Антибактериальные препараты с биоусвояемостью более 60%: левомицетин, доксициклин, флуклоксациллин, аминопенициллины (кроме ампициллина), энтеральные формы цефалоспоринов, фузидин, фосфомицин, рифамицины, фторхинолоны (кроме норфлоксацина), котримоксазол, нитроимидазолы должны при возможности назначаться энтерально, так как высокая биоусвояемость обеспечивает близость доз энтерального и парентерального введения препарата при минимальной опасности нежелательных явлений, простоте и экономической эффективности.

Антибактериальные препараты с биоусвояемостью 30–60% более эффективны при парентеральном введении (оксациллин. клоксациллин, ампициллин, линкозамиды), применяют внутрь при высокой чувствительности к ним возбудителя (тетрациклин, метациклин, макролиды, феноксиметилпенициллин, норфлоксацин, нитрофураны).

Антибактериальные препараты с биоусвояемостью менее 30% — аминогликозиды, уреидопенициллины, инъекционные формы цефалоспоринов, карбапенемы, азтреонам, ванкомицин применяют парентерально. При приеме внутрь они дают лишь местный эффект [И. Б. Михайлов, 1998].

Режим дозирования антибиотиков (аминогликозиды), активность которых зависит главным образом от их концентрации (concentration dependent killing drugs), заключается в создании возможно бульших пиков концентрации препарата в крови, близких к токсическим [С. Н. Nightingall, 1998]. Рекомендуется однократное введение всей суточной дозы аминогликозидов, как правило, внутривенно капельно. При этом высокая пиковая концентрация антибиотика обеспечивает максимальное уничтожение бактерий, меньшую суммарную токсичность, является более удобной для больного, медперсонала и экономичной [Л. С. Страчунский, С. Н. Козлов, 1998].

При использовании антибиотиков групп беталактамов, макролидов и линкозамидов, активность которых в основном зависит от длительности сохранения концентрации (time dependent killing drugs), необходимо постоянно поддерживать концентрацию этих препаратов в крови выше уровня МПК между их введениями [Odcnholt J., 1998]. Частота введения этих антибиотиков, как правило, зависит от периода полувыведения (Т_1/2), который в значительной степени определяет время сохранения необходимой концентрации препарата в крови после однократного введения. При введении постоянной поддерживающей дозы препарата при одинаковом интервале введения в среднем через 4–5 Т_1/2 в плазме крови создается его равновесная концентрация. Так Т_1/2 бензилпенициллина — 1 ч, поэтому он должен вводиться каждые 4 часа, а Т_1/2 цефтриаксона — 8 ч, что обосновывает возможность его введения 1 раз в сутки.

Лечебный эффект от применения бактерицидных антибактериальных препаратов наступает через 1–2 дня, бактериостатических — через 3–4 дня. Через это время проводят оценку клинического эффекта антибактериального средства.

---

Продолжительность антибактериальной терапии зависит от клинического течения нозологической формы. При циклических, но рецидивирующих инфекциях (сыпной тиф) антибактериальный препарат можно отменить через 1–2 дня после получения клинического эффекта. При циклических, но рецидивирующих болезнях (брюшной тиф, псевдотуберкулез) антибактериальное лечение продолжают столько времени, сколько болезнь продолжалась бы без этиотропной терапии. При ациклических инфекциях, к числу которых относится сепсис, а также большинство заболеваний, вызванных условно-патогенной флорой, антибактериальные препараты назначают в эмпирически установленные оптимальные сроки, с учетом клинического выздоровления.

При лечении антибактериальными препаратами необходимо иметь в виду вторичную резистентность микроорганизмов. К беталактамам, тетрациклинам, линкозамидам, левомицетину, ванкомицину, фосфомицину, фторхинолонам, нитрофуранам, нитроимидазолам вторичная устойчивость развивается медленно (“пенициллиновый” вид резистентности). К аминогликозидам, макролидам, рифамицинам, фузидину, производным 8-оксихинолина и хинолонам I–II поколения вторичная резистентность развивается быстро (“стрептомициновый” вид резистентности). Поэтому эти препараты следует назначать курсом не более 5–7 дней или комбинировать с другими антибактериальными препаратами [И. Б. Михайлов, 1998].

Взаимодействие антибиотиков с другими лекарственными препаратами при одновременном применении может в конечном итоге оказывать как положительный, так и отрицательный результат.

Так, препаратом выбора для лечения менингококкового менингита является, как известно, бензилпенициллин. Необходимая терапевтическая концентрация пенициллина в центральной нервной системе обычно обеспечивается применением его в мегадозах (200 000—500 000 ЕД на 1 кг массы тела в сутки). В то же время оптимальная суточная доза антибиотика зависит от его сочетания с различными патогенетическими средствами, которые могут уменьшать концентрацию пенициллина в цереброспинальной жидкости (антагонистический фармакокинетический эффект) или увеличивать ее (синергидный фармакокинетический эффект). Например, сочетание пенициллина с комплексом препаратов-синергистов (кофеин с эуфиллином или баралгин вместе с фуросемидом и изотоническими растворами) позволяет получить оптимальный терапевтический эффект у больных менингококковым менингитом при снижении суточной дозы пенициллина в 2 раза за счет повышения его проницаемости через гематоэнцефалический барьер [К. С. Иванов, 1982]. В то же время антагонистический эффект при лечении менингита пенициллином наблюдается от применения осмотических диуретиков (маннитол, мочевина), гипертонических растворов, глюкокортикостероидов. Это объясняется усилением экскреции пенициллина с мочой, снижением проницаемости гематоэнцефалического барьера при гормональной терапии за счет ее противовоспалительного действия. Однако совместное введение некоторых антибиотиков (канамицина) с глюкокортикостероидами (гидрокортизон) приводит к более продолжительному сохранению высокой концентрации их в крови [К. С. Иванов и др., 1976].

---

При планировании комплексной этиопатогенетической терапии необходимо учитывать взаимное усиление возможных побочных (нежелательных) эффектов антибиотиков, патогенетических средств и алкоголя. Данные о несовместимости лекарственных веществ с антибиотиками приводятся в табл. 6, 7. Комбинации указанных препаратов не рекомендуют для применения на практике, поскольку они в той или иной степени неблагоприятны для пациентов. К лицам повышенного риска побочного действия комбинаций лекарств с антибиотиками относят пожилых людей, а также страдающих недостаточностью функции почек и печени. Эти пациенты при инфекционных заболеваниях, как правило, получают терапию по поводу сопутствующей патологии, когда особенно необходимо учитывать возможность взаимодействия антибиотиков, химиопрепаратов с другими лекарственными средствами. В группу лекарственных веществ, комбинации которых с антибиотиками необходимо особо внимательно контролировать, включают антикоагулянты, антидиабетические вещества, соли металлов, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства и другие препараты.

Оценка эффективности антибиотикотерапии. В практике клинициста нередко возникает ситуация, когда необходимо назначить антибактериальную терапию до определения окончательного диагноза заболевания, уточнения его этиологии (выделения возбудителя болезни и определения чувствительности к антибиотикам и химиопрепаратам). В подобных случаях используют принцип стартовой антимикробной терапии. При этом особенно актуален контроль эффективности используемых антибактериальных средств. Вместе с тем всегда необходимо стремиться к бактериологическому подтверждению диагноза до начала лечения.

Таблица

Нежелательные эффекты при взаимодействии антибиотиков с различными лекарственным средствами

(по В.Е. Ноникову, 1994)

Антибиотики	Взаимодействующий препарат	Побочное действие
Аминогликозиды	Цефалоспорины, амфотерицин, фуросемид, карбенициллин, дигоксин	Увеличение нефротоксичности. Снижение эффекта аминогликозидов. Усиление эффекта миорелаксантов
Бисептол	Антикоагулянты	Усиление эффекта антикоагулянтов
Хлорамфеникол	Бисептол, антикоагулянты, рифадин, барбитураты	Увеличение риска агранулоцитоза. Усиление эффекта антикоагулянтов. Снижение эффекта хлорамфеникола. Усиление эффекта барбитуратов
Линкомицин, клиндамицин	Миорелаксанты, эритромицин	Усиление эффекта миорелаксантов. Антагонистический эффект
Метронидазол	Алкоголь, антикоагулянты	Эффект антабуса. Усиление эффекта антикоагулянтов
Нитрофураны	Алкоголь, прессорные амины	Эффект антабуса. Увеличение артериального давления. Увеличение риска развития альвеолита
Рифампицин	Антикоагулянты, барбитураты, бета-адреноблокаторы, кортикостероиды, диазепам, дигоксин, хинидин, хлорамфеникол	Снижение эффекта всех перечисленных препаратов
Тетрациклины	Антациды, висмут, железо, кальций, барбитураты	Снижение эффекта тетрациклинов
Цефалоспорины	Алкоголь, фуросемид, аспирин, хлорамфеникол	Эффект антабуса. Усиление нефротоксичности. Увеличение риска кровотечения
Фторхинолоны	Антациды	Снижение эффекта фторхинолонов
Эритромицин	Антикоагулянты, дигоксин, теофиллин	Усиление эффекта всех взаимодействуёющих препаратов
Карбапенемы	Бета-лактамные антибиотики	Антагонистическое взаимодействие

---

Таблица

Нежелательные эффекты взаимодействия антибактериальных препаратов и других лекарственных средств
(по С.В. Яковлеву, 1996)

Антибактериальное средство (А)	Другие средства (Б)	Эффект
Ампициллин, амоксициллин	Непрямые коагулянты	Усиление эффекта Б
Аминогликозиды	Петлевые диуретики (фуросемид)	Усиление ототоксичности А и Б
	Нестероидные противовоспалительные средства	Усиление ототоксичности А
Доксициклин	Фенобарбитал	Ослабление эффекта А
Доксициклин, тетрациклин	Соли магния, алюминия, висмута и железа	Снижение всасывания А
Тетрациклин	Соли кальция, цинка	Снижение всасывания А
	Дигоксин	Усиление токсичности Б
	Инсулин	Усиление эффекта Б
Ко-тримоксазол	Непрямые коагулянты	Усиление эффекта Б
	Гипогликемические средства	Гипогликемия
Эритромицин, клиндамицин, линкомицин	Теофиллин	Увеличение концентрации Б, судороги
Эритромицин	Карбамазепин	Увеличение концентрации Б, нистагм, атаксия
Нитрофураны	Антациды	Снижение всасывания А
Сульфаниламиды	Ингибиторы МАО	Усиление токсических эффектов А
	Непрямые антикоагулянты	Кровоточивость
	Гипогликемические средства	Гипогликемия
Ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин	Антациды, сукральфат	Снижение всасывания А
Ципрофлоксацин, пефлоксацин, эноксацин	Теофиллин	Увеличение концентрации Б
Хлорамфеникол	Соли железа, витамин В12,	Снижение эффективности Б
	Гипогликемические средства	Гипогликемия
Линезолид	Допамин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин	Усиление прессорного эффекта

Эффективность назначенного антибиотика или нескольких антибиотиков необходимо оценивать в течение первых 3–4 дней. При отсутствии эффекта следует подумать, есть ли бактериальная инфекция, правильно ли поставлен диагноз и выбран препарат, не присоединилась ли суперинфекция, не сформировался ли абсцесс, не вызвана ли лихорадка самим антибиотиком?

Биологическое действие антибиотиков двустороннее: непосредственно на возбудителя болезни и опосредованно — на макроорганизм (через положительный антибактериальный эффект и реже – в связи с возможным токсическим или иным воздействием на органы и ткани). На практике самым главным контролем антибиотикотерапии является клинический, когда на основании клинических методов обследования контролируется динамика течения инфекционного заболевания. Основным критерием эффективности антибактериальной терапии чаще всего являются уменьшение степени интоксикации с понижением температуры тела. Наряду с клиническим контролем динамики инфекционного процесса используют бактериологические приемы — выделение возбудителя, количественное и качественное определение его чувствительности к антибиотикам, сопоставление фармакодинамических и фармакокинетических показателей.

---