Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

16

Гены МНС I класса носят название  А, В, С. МНС II класса представлен 

генами, имеющими название DP (A и B), DQ (A и B), DR (A и B). В отличие 

от молекулы МНС I класса, представленной одной α цепью, молекулы МНС 

II класса состоят из двух цепей α и β, поэтому DP, DQ и DR представлены 2 

генами – A и B, кодирующими соответственно α и β цепи белковых молекул 

MHC II класса.  

При  оценке  полиморфизма  генов  этих  классов  в  популяции, 

установлено, что аллельных вариантов гена HLA-А примерно – 893, HLA-В – 

1431,  HLA-С  –  569.  Каждый  из  вариантов  имеет  свое  имя,  например  - 

A*0212, B*1531, Cw*0701. Генам, кодирующим β цепи МНС-II, свойственна 

более  высокая  степень  полиморфизма,  чем  генам  α  цепей.  Аллельных 

вариантов гена HLA-DPA в популяции всего 28, HLA-DRA – 3, HLA-DQA – 

35, а число вариантов генов β цепи соответственно – 136, 814 и 106.  

Неклассические гены системы МНС у человека (класс Ib) носят названия 

HLA-Е, HLA-F, HLA-G, MICA и MICB, их полиморфизм существенно ниже, 

чем у классических, соответственно 9, 45, 21, 68 и 30.  

Поскольку хромосомы дублируются, то у каждого из нас имеется по два 

варианта  каждого  гена  МНС  I  и  II  класса.  Например,  набор  генов  МНС  I 

класса  на  одной  хромосоме  будет  А1,  В7,  С20,  на  второй  –  А12,  В20,  С4. 

Всего  будет  6  вариантов  генов  (в  случае  гетерозиготности  по  всем  трем 

генам),  кодирующих  молекулы  МНС  I  класса.  Для  генов  МНС  II  класса 

аналогично,  но  поскольку  молекула  МНС  класса  II  формируется  из  двух 

спиралей  (α  и  β),  которые  кодируются  отдельными  генами  (всего  6  пар 

генов), то на одной хромосоме, например, это А1В2, на второй – А3В4, итак 

для каждого из 3 генов МНС  II класса. Таким образом, вариантов генов DR, 

DP и DQ в два раза больше, чем вариантов генов МНС класса I. 

Чтобы  понять,  сколько  всего  может  быть  вариантов  сочетаний  генов, 

следует  перемножить  количество  аллельных  вариантов  и  полученное  число 

возвести  в  квадрат  (так  как  2  хромосомы).  Получается  огромное  количество 

возможных  комбинаций  генов  –  5*10

17

,  и  потому  случайным  образом 

17

встретить  двух  человек  абсолютно  идентичных  по  генам  системы  MHC 

практически  невозможно.  Хотя  такие  люди  могут  быть,  например, 

однояйцевые  близнецы.  Генетическое  сходство  высокой  степени  имеют 

родители  и  их  дети,  сибсы.  Это  объясняется  тем,  что  дети  получают 

половину  набора  генов  от  одного  родителя,  половину  от  второго,  и  поэтому 

ребенок  по  составу  генов  наполовину  схож  с  каждым  из  родителей. 

Следовательно,  универсальными  донорами  для  детей  являются  родители,  а 

для родителей – дети. Если у родителей несколько детей, то эти дети между 

собой  могут  быть  абсолютно  не  схожи  генетически  (поскольку  получили  от 

родителей  разные  наборы  генов),  схожи  наполовину,  или  по  генам  системы 

MHC абсолютно идентичны.  

Функции молекул МНС I класса 

В каждой клетке человеческого организма по данным различных ученых 

содержится от 40 до 140 тысяч генов, которые кодируют последовательность 

аминокислот  в  белках  (так  называемых  структурных  генов).  Большинство 

этих  генов  заблокировано.  Так,  например,  в  норме  гепатоцит  никогда  не 

продуцирует  инсулин  или  адренокортикотропный  гормон.  Но  гены, 

кодирующие данные гормоны, в этой клетке есть, они просто не работают. В 

отличие  от  большинства  структурных  генов,  гены  системы  МНС  класса  I 

постоянно  подвергаются  транскрипции  во  всех  ядросодержащих  клетках  (за 

исключением 

клеток 

ворсинчатого 

трофобласта) 

и 

тромбоцитах. 

Информационная 

РНК 

(иРНК) 

этих 

генов 

транспортируется 

в 

эндоплазматическую  сеть  и  служит  матрицей  для  процесса  трансляции  на 

рибосомах.  Полученные  в  результате  трансляции  белки  называются 

продуктами  генов  МНС  класса  I  и  имеют  такие  же  названия,  что  и  сам  ген 

(например, белок  А1 продукт гена МНС А1). Молекула белка МНС класса I 

представляет  собой  димер,  образованный  α-  и  β-цепями.  α-цепь  состоит  из 

трех  доменов  (α1,  α2  и  α3)  и  является  продуктом  генов  А,  В  или  С.  β-цепь 

представляет  собой  β2-микроглобулин  –  продукт  гена,  который  не 

18

принадлежит  к  HLA-региону,  а  локализован  на  15-й  хромосоме.  В 

пространстве  молекула  МНС  класса  I  укладывается  таким  образом,  что 

между  доменами  α1  и  α2  формируется  пептидсвязывающая  щель  (щель 

Бьоркмана).  Внешне  третичная  структура  этой  молекулы  напоминает  лодку 

или  гамбургер,  в  которой  N-концевая  часть  доменов  α1  и  α2  формирует  β-

слой – являющийся дном, а α-спирали (С-концевые порции α1 и α2 доменов) 

располагаются  по  бокам  щели  Бьоркмана,  как  два  бортика  лодки.  Щель 

молекулы  МНС  класса  I  имеет  замкнутые  концы  и  связывает  пептидные 

фрагменты  процессированного  антигена,  состоящие  обычно  из  8-10 

аминокислот  (максимум  16  аминокислот).  α3  домен  α-цепи  связан  с  β2-

микроглобулином и имеет сродство к Т-клеточному рецептору. 

В каждой клетке существует система, контролирующая качество белков, 

продуцируемых  данной  клеткой.  Эволюционно  самая  древняя  система, 

описанная  даже  у  бактерий,  носит  название  «белки  теплового  шока»  (Heat 

Shock  Proteins).  Синтез  этих  белков  в  различных  тканях  организма 

значительно  повышается  при  нагревании,  поэтому  их  назвали  белки 

теплового  шока.  Например,  повышение  температуры  тела  при  инфекции 

является способом усиления синтеза этих белков.  

По  своей  природе  белки  теплового  шока  являются  энзимами.  В  каждой 

клетке  содержится  несколько  классов  этих  белков.  Основные  из  них  это  Е1, 

Е2, Е3. На сегодняшний день известно, что типичная клетка млекопитающих 

содержит один или несколько различных Е1-энзимов, несколько десятков Е2- 

и  несколько  сотен  Е3-энзимов.  Именно  энзимам  Е3  принадлежит  ключевая 

роль  в  выявлении  дефектных  белков.  Е3  представляют  собой  ловушки  для 

«неправильных»  или  подозрительных  белков,  нормальные  белки  эти 

ловушки связывать не могут. Такими «неправильными» белками, которые не 

прошли  «контроль  качества»,  могут  быть  собственные  белки  с  измененной 

структурой  вследствие  мутаций  в  кодирующих  их  генах  (например,  белки 

опухолевых  клеток);  вирусные  протеины,  синтезируемые  клеткой  после 

встраивания  вирусного  генетического  материала  в  геном  хозяина;  белки 

19

некоторых  бактерий,  "проживающих"  в  цитоплазме  клетки  хозяина 

(например, хламидий). 

Выявляемые  с  помощью  Е3  дефектные  белки  подвергаются  деструкции 

в  специальных  клеточных  органеллах  –  протеасомах,  в  которые  они 

попадают  с  помощью  специального  транспортного  белка  убиквитина. 

Цепочка  реакций  убиквитин-опосредованного  расщепления  белка  выглядит 

следующим  образом.  Убиквитин  активируется  молекулой  Е1,  затем 

переносится  на  белок  Е2.  В  комплексе  с  Е2  молекулы  убиквитина 

приближаются  к  связанному  с  Е3  протеину,  который  не  прошел  «контроль 

качества»,  и  присоединяются  к  нему,  а  Е2  и  Е3  высвобождается  из 

комплексов.  Последовательно  присоединяясь  друг  к  другу,  молекулы 

убиквитина формируют цепочку, транспортирующую «неправильный» белок 

в  протеасому.  Протеасома  по  своей  функции  напоминает  своеобразный 

"центр  утилизации"  клетки,  которая  как  мясорубка  перемалывает  все,  что 

является чужеродным, оказывается подозрительным или видоизмененным на 

небольшие  пептидные  фрагменты.  Дробление  белка  на  небольшие 

фрагменты имеет большое значение, поскольку только небольшие по размеру 

аминокислотные  последовательности  могут  быть  захвачены  в  щель 

Бьоркмана  молекул  МНС.  Протеосомной  деградации  подвергаются  также 

нормальные  клеточные  белки,  получающие  убиквитиновую  метку  после 

выполнения своей функции.  

Из  цитозоля  антигенные  фрагменты  с  помощью  специальных 

транспортных  белков  ТАР  (от  англ.  Transporters  Associated  with  Antigen 

Processing)  транспортируются  в  эндоплазматический  ретикулюм  (ЭПР). 

Белки ТАР кодируются в том же регионе, что и молекулы МНС класса II, что 

еще раз подчеркивает важность этих молекул.  

Синтезированные  в  клетке  молекулы  МНС  I  класса  накапливаются  в 

ЭПР,  где  связывают  антигены,  транспортируемые  ТАР,  а  затем 

присоединяют 

β2-микроглобулин, 

необходимый 

для 

формирования 

стабильной  окончательной  структуры  молекул  МНС.  Образовавшийся 

20

комплекс  в  составе  транспортных  везикул  транспортируются  из  ЭПР  в 

аппарат  Гольджи,  а  затем  на  поверхность  клетки.  Каждая  наша  клетка 

постоянно  экспрессирует  до  полумиллиона  молекул  МНС  класса  I.  В 

комплексе  с  этими  молекулами  клетка  презентирует  на  своей  поверхности 

все то, что было забраковано белками теплового шока – фрагменты «чужих» 

белков – вирусных и некоторых бактериальных антигенов, а также продукты 

мутантных 

генов, 

белков, 

транслированных 

с 

интронов, 

иРНК 

образовавшейся  в  результате  дефектного  сплайсинга  или  смещения  рамки 

считывания.  Но  чаще  всего  все-таки  в  комплексе  с  МНС  презентируются 

фрагменты нормальных клеточных белков, подвергшихся протеолизу.  

Проверкой антигенов, презентируемых на мембране клеток в комплексе 

с  молекулами  МНС  класса  I,  занимаются  Т-лимфоциты  с  фенотипом  CD8+, 

так  называемые  Т-киллеры.  Молекула  CD8,  экспрессируемая  Т-киллером, 

связываясь  с  α3  доменом  α-цепи  молекулы  МНС  класса  I,  позиционирует 

антигенраспознающую  часть  Т-клеточного  рецептора  (TCR)  относительно 

антигена,  зафиксированного  в  щели  Бьоркмана.  В  норме  распознавание 

может  произойти  только  в  том  случае,  если  антиген  чужеродный  или 

«неправильный». Т-киллер убивает клетки, презентирующие такие антигены. 

Таким образом, МНС класса I дает возможность Т-киллерам выявлять и 

элиминировать клетки, инфицированные внутриклеточными  патогенами или 

имеющие мутации в структурных генах. 

Следует отметить, что инфицирование некоторыми вирусами (например, 

вирусом  простого  герпеса)  и  опухолевая  трансформация  могут  подавить 

экспрессию  МНС  I,  в  результате  нарушится  презентация  антигена  и  станет 

невозможным  контроль  со  стороны  Т-киллеров.  В  такой  ситуации 

адекватность  иммунного  ответа  обеспечивается  естественными  киллерами 

(NK).  Эти  клетки  имеют  на  своей  поверхности  рецепторы  (killer  cell 

immunoglobulin-like 

receptor 

– 

KIR), 

распознающие 

специфические 

гликопротеины  клеточной  поверхности,  индуцированные  метаболическим 

стрессом,  злокачественной  трансформацией,  вирусной  или  бактериальной