Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

21

инфекцией  (МНС  класса  Ib  MICA  и  MICB),  а  также  реагирующие  на 

нарушение  экспрессии  молекул  MHC  класса  I.  Если  проверяемая  клетка  не 

экспрессирует  или  экспрессирует  «чужие»  для  организма  хозяина  молекулы 

МНС  класса  I  –  NK  активируется,  начинает  секретировать  интерферон  γ, 

выделять  белки  перфорины,  вызывающие  образование  пор  в  мембране 

инфицированной 

клетки, 

а 

также 

гранзимы, 

убивающие 

скомпрометированную клетку. У человека KIR способны связаться со всеми 

аллельными  вариантами  HLA-C  и  только  с  единичными  аллелями  HLA-A  и 

HLA-B,  поэтому  нарушение  экспрессии  HLA-C  с  большей  вероятностью 

вызовет ответ NK.  

В отличие от Т-киллера, ЕK не интересует антиген, презентированный в 

комплексе  с  МНС  класса  I,  а  только  сама  молекула  МНС.  Благодаря  этому 

свойству NK играют важную роль  в противоопухолевом и противовирусном 

иммунитете,  убивая  клетки  с  нарушенной  экспрессией  MHC-I.  С  другой 

стороны  ЕK  создают  проблемы  при  трансплантации  органов  и  тканей  от 

доноров плохо совместимых по системе МНС с реципиентами. 

Неклассические  молекулы  MHC,  HLA-F  и  HLA-G,  также  могут 

защитить  клетки  от  NK.  HLA-G,  например,  экспрессируют  плацентарные 

клетки  плодного  происхождения,  мигрирующие  в  стенку  матки.  Эти  клетки 

не экспрессируют классические молекулы МНС класса I и поэтому не могут 

быть  распознаны  и  элиминированы  Т-килерами,  с  другой  стороны  они 

экспрессируют  HLA-G,  которые  подавляют  агрессивность  NK,  связываясь  с 

ингибирующими рецепторами этих клеток.  

Функции молекул МНС II класса 

Белки  МНС  II  класса  формируют  третичную  структуру,  внешне 

напоминающую  гамбургер,  и  принципиально  очень  схожую  с  третичной 

структурой  белков  МНС  класса  I.  Имеется  платформа,  по  бокам  которой 

располагаются  два  бортика,  формирующие  стенки  щели  Бьоркмана.  Однако 

если  в  молекуле  МНС  I  класса  антигенсвязывающая  щель  образована 

22

разными  доменами  одной  α  цепи,  то  в  молекуле  МНС  II  класса  эта  щель 

сформирована α и β цепями; α и β цепи состоят из двух доменов каждая – α1 

и α2, β1 и β2 соответственно. В образовании стенок щели участвуют главным 

образом  α1  и  β1  домены  α  и  β  цепей.  Антигенсвязывающая  щель  молекул 

МНС  II  класса  имеет  открытые  концы  и  способна  связывать  пептидные 

фрагменты  длиной  до  25  аминокислот,  но  в  большинстве  случаев  их  длина 

13-17 аминокислот. β2 домен β цепи молекулы МНС II класса имеет сродство 

к молекуле СD4, благодаря этому происходит взаимодействие Т-лимфоцитов 

с фенотипом СD4+ и клеток, экспрессирующих антиген МНС II класса. 

В  отличие  от  генов  МНС  класса  I,  гены  МНС  II  класса  в  большинстве 

клеток  заблокированы.  В  нормальных  условиях  их  транскрипция  постоянно 

происходит  в  так  называемых  антигенпрезентирующих  клетках  (АПК),  к 

которым  относят  В-лимфоциты,  макрофаги  и  дендритные  клетки,  а  также  в 

эпителиальных  клетках  тимуса  и  активированных  Т-лимфоцитах.  Однако  в 

некоторых  ситуациях,  чаще  всего  патологических,  эти  гены  могут  быть 

активированы  и  в  соматических  клетках.  АПК  осуществляют  обработку 

(процессинг)  и  представление  (презентацию)  антигена  в  комплексе  с 

молекулами МНС II класса.  

В  АПК  вновь  синтезированные  белки  МНС  II  класса  скапливаются  в 

микровезикулах  (в  отличие  от  молекул  МНС  I,  скапливающихся  в  ЭПР)  и 

находятся  там  до  тех  пор,  пока  макрофаги  или  дендритные  клетки  не 

фагоцитируют патоген. В фаголизосомах объекты фагоцитоза расщепляются 

энзимами  и  радикалами  на  отдельные  фрагменты.  Далее  микровезикулы, 

содержащие «пустые» молекулы МНС II класса, изливаются в фаголизосомы 

и  белки  МНС  II  класса  связывают  отдельные  обломки  белковых  молекул, 

образовавшиеся  в  результате  фагосомального  протеолиза.  После  этого 

комплексы антиген-МНС транспортируются на мембрану клеток.  

Таким  образом,  МНС  класса  I  презентируют  то,  что  синтезируется  в 

самой  клетке.  Это  может  быть  как  свой,  так  и  чужеродный,  например, 

вирусный белок, но он обязательно синтезируется внутри клетки. Молекулы 

23

МНС  класса  II  презентируют  на  мембранах  АПК  антигены,  попадающие  в 

клетку  извне.  Но  это  могут  быть  и  «свои»  белки.  Так,  например,  если 

макрофаг  фагоцитировал  собственную  погибшую  клетку,  то  он  может 

презентировать  в  комплексе  с  МНС  II  класса  собственные  но,  попавшие 

извне антигены.  

В  лимфоцит  получает  антиген  для  презентации  особенным  образом.  В-

клеточным 

рецептором 

(BCR), 

распознающим 

антигены, 

является 

иммуноглобулин.  Для  распознавания  В-лимфоциту  необходим  растворимый 

антиген,  потому  что  после  связывания  комплекс  антиген-антитело 

интернируется  внутрь  клетки.  Далее  этот  антиген  подвергается  убиквитин-

опосредованному  протеасомному  расщеплению.  Следует  отметить,  что 

белковая  молекула  презентируемая  с  молекулами  МНС  должна  быть 

обязательно «растянута в линию» и Т-клеточный рецептор (TCR) распознает 

антиген 

только 

по 

его 

первичной 

структуре 

(последовательности 

аминокислот). BCR может распознавать антиген по его третичной структуре. 

В  этом  заключается  основное  TCR  и  BCR.  Протеасомный  протеолиз 

позволяет крупную белковую молекулу с третичной структурой превратить в 

небольшие  линейные  фрагменты.  После  расщепления  образовавшиеся 

антигены  связывается  с  молекулами  МНС-II  и  транспортируются  на 

поверхность клетки. 

Клетки  с  фенотипом  СD4+,  способные  взаимодействовать  с  МНС  II 

класса,  носят  название  Т-хелперы.  Функция  молекулы  СD4,  такая  же,  как  и 

СD8  –  позиционирование  TCR  относительно  антигена,  фиксированного  в 

щели Бьоркмана молекулы МНС-II. Правильное расположение TCR является 

необходимым условием для распознавания презентированного антигена.  

Таким образом, в комплексе с молекулами МНС II класса В-лимфоциты, 

макрофаги  и  дендритные  клетки  презентируют  Т-хелперам  антигены, 

полученные этими клетками извне. 

24

Дополнительная информация. 

Убиквитинопосредованное расщепление белков 

Лауреаты  Нобелевской  премии  2004  года  в  области  химии  Аарон 

Цехановер  (Aaron  Ciechanover),  Авраам  Гершко  (Avram  Hershko)  и  Ирвин 

Роуз  (Irwin  Rose)  открыли  один  из  наиболее  важных  биохимических 

процессов, происходящих в клетке – убиквитинопосредованное расщепление 

белков.  В  ходе  этой  реакции  дефектный  белок,  подлежащий  уничтожению, 

метится биохимическим маркером - полипептидной молекулой, получившей 

название  убиквитин.  Убиквитин  (от  латинского  слова 

ubique

  –  везде, 

повсюду)  является  полипептидом  и  состоит  из  76  аминокислот. 

Убиквитиновая  метка  получила  название  поцелуя  смерти".  Меченые 

убиквитином белки поступают в протеасому для расщепления. 

Человеческая 

клетка 

содержит 

около 

30000 

протеасом. 

Это 

бочкообразные  внутриклеточные  структуры,  разрушающие  практически  все 

белки  до  7-9  аминокислотных  пептидов.  Активная  поверхность  протеасомы 

находится  внутри  "бочки",  куда  и  попадают  меченные  убиквитином  белки. 

Пептиды высвобождаются с другого конца протеасомы. Сама протеасома не 

способна  отбирать  белки  для  разрушения.  Это  происходит  с  помощью 

сложной системы взаимодействия энзимов Е

1

, Е

2

, 

Е

3

 и убиквитина. В клетках 

примерно  30%  вновь  синтезированных  белков  не  проходят  "контроль 

качества", получают убиквитиновую метку и разрушаются в протеасомах. 

Терминология 

Хемотаксис 

–

направленное 

движение 

клеток, 

определяемое 

градиентом 

химических 

факторов, 

хемоаттрактантов. 

Может 

быть 

положительный 

(движение 

в 

сторону 

высокой 

концентрации 

хемоаттрактанта) 

и 

отрицательный 

(удаление 

от 

хемоаттрактанта) 

хемотаксис.  

25

Опсонины  –

  молекулы,  которые  связываются  с  поверхностью  объекта, 

подлежащего  фагоцитозу,  и  способствуют  его  адгезии  и  поглощению 

фагоцитом.  К  опсонинам  относят  компоненты  комплемента,  IgМ,  IgG1и 

IgG3, фибронектин, СРБ. 

Эндотоксин

  –  токсин,  являющийся  структурной  частью  клеточной 

мембраны  и  высвобождаемый  только  при  повреждении  бактериальной 

клетки.  Самым  значимым  эндотоксином  в  развитии  патологии  является 

липополисахарид  клеточной  мембраны  грамотрицательных  бактерий, 

способный 

индуцировать 

синтез 

цитокинов. 

Большое 

количество 

липополисахаридов  в  крови  способно  индуцировать  развитие  септического 

(эндотоксического) шока. 

Эпитоп

  (англ. 

epitope

)  или  антигенная  детерминанта  (

Antigenic 

determinant  site

)  –  часть  макромолекулы  антигена,  которая  специфически 

связывается  с  антигенраспознающими  рецепторами  Т-  и  В-лимфоцитов  и 

свободными  антителами.  Каждый  антиген  может  содержать  один  или 

несколько  эпитопов.  Часть  антитела,  распознающая  эпитоп,  называется 

паратоп

.