46. Что служит причинами появления лекарственной устойчивости при туберкулезе?

М. Эспинал (M. Espinal)¹, Т. Фриден (T. Frieden)²

Лекарственная устойчивость при туберкулезе — это проблема, созданная людь­ми. Именно человеческие ошибки стали принципиальным фактором воспро­изведения штаммов микобактерий туберкулеза, устойчивых к противотуберку­лезным препаратам [ 1, 2]. Эта устойчивость является результатом спонтанных независимых мутаций хромосом, и схемы химиотерапии, включающие не­сколько лекарственных средств, могут ее предотвратить [3]. Развитие лекар­ственной устойчивости почти всегда становится следствием неадекватной химиотерапии, причинами которой могут быть ошибки медиков (факторы, связанные собственно с терапией), недостаточное обеспечение противотубер­кулезными препаратами (факторы, связанные с управлением) и чаще всего не­достатки программы борьбы с туберкулезом в области контроля за аккуратнос­тью приема больным препаратов [4—7].

Самая распространенная причина развития лекарственной устойчивости — это, несомненно, отсутствие хорошо организованной системы эффективного лечения (национальной программы борьбы с туберкулезом) и, прежде всего, недостаточность в осуществлении эффективной химиотерапии под непосред­ственным наблюдением. Помимо этого возможны ошибки из-за назначения неадекватной схемы химиотерапии [8, 9], когда в случаях неудач предшество­вавшего лечения присоединяют один, пусть и высокоэффективный, препарат, проводя тем самым монотерапию. Ошибки в управлении заключаются в недо­статочной доступности стандартных терапевтических схем. К их числу относят­ся трудности, испытываемые бедными пациентами в получении всех необходи­мых им медикаментов, недостатки в хранении противотуберкулезных средств, а также использование препаратов или их комбинаций с непроверенной био­доступностью.

Основной принцип борьбы с туберкулезом состоит в том, что система здра­воохранения, а не сам пациент несет ответственность за достоверное и полно­ценно завершенное лечение каждого пациента, начавшего проходить химио-

Специалист по здравоохранению Отдела инфекционных болезней Всемирной организа­ции здравоохранения, Женева (Швейцария).

Специалист по здравоохранению Отдела борьбы с туберкулезом Регионального бюро ВОЗ для Юго-Восточной Азии, Нью-Дели (Индия).

терапию. Этическим и прагматическим аргументом в пользу подобной пози­ции служит то обстоятельство, что борьба с туберкулезом в целом и предупреж­дение лекарственной устойчивости в частности являются благом для народа. Предупреждение распространения туберкулеза и прежде всего лекарствен­но-устойчивого туберкулеза — это не только преимущество для отдельной лич­ности (излечение его заболевания), но и для всего общества в целом. Таким об­разом, Программы борьбы с туберкулезом должны признать, что химиотерапия под самоконтролем пациента непредсказуема, а контроль за приемом препара­тов доступен и приемлем для пациента. Это, а также подотчетность системе здравоохранения должны обеспечить уверенность в излечении (см. главу 38 «Каковы преимущества непосредственного наблюдения за проведением хи­миотерапии?»). Таким образом, если развитие лекарственной устойчивости у пациента произошло из-за неправильного приема препаратов — это юридиче­ская и этическая вина системы здравоохранения, которая ответственна за не­эффективность организации лечения, включая непосредственное наблюдение за проведением химиотерапии. Тогда высокая частота лекарственной устойчи­вости точно представляется признаком плохой организации этой программы в прошлом.

---

Если у пациента развилась приобретенная лекарственная устойчивость к одному из противотуберкулезных препаратов, то при плохом лечении имеет­ся повышенная вероятность дальнейшего нарастания устойчивости. Таким об­разом, штаммы микобактерий последовательно приобретают устойчивость и к другим препаратам, т. е. к появлению множественной лекарственной устой­чивости (как минимум устойчивость к изониазиду и рифампицину).

Лучший путь предотвратить лекарственную устойчивость сводится к прове­дению эффективной схемы краткосрочной химиотерапии препаратами перво­го ряда под непосредственным наблюдением у всех вновь выявленных больных туберкулезом. Это должно быть осуществлено в рамках правильно структури­рованной программы борьбы с туберкулезом.

Литература

1. Crofton J. Possible causes of the failure of the treatment of pulmonary tuberculosis;
how to avoid them. Bulletin of the International Union Against Tuberculosis, 1980,

55:93—101.

2. Mahmoudi A, Iseman MD. Pitfalls in the care of patients with tuberculosis. Common errors and their association with the acquisition of drug resistance. Journal ofthe American Medical Association, 1993, 270:65—68.

3. Cohn M.L., Middlebrook G., Russell W.F. Jr. Combined drug treatment of tuber­culosis. I. Prevention of emergence of mutant populations of tubercle bacilli resist­ant to both streptomycin and isoniazid in vitro. Journal of Clinical Investigation,

1959, 38:1349—1355.

4. Barnes P.F. The influence of epidemiologic factors on drug resistance rates in tuber-
culosis. American Review of Respiratory Disease, 1987, 136:325—328.

5. Crofton J. et al. Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis. Geneva, World Health Organization, 1997 (document WHO/TB/96.210).

6. Sumartojo E. When tuberculosis treatment fails. A social behavioral account of patient adherence. American Review of Respiratory Disease, 1993, 147:1311—1320.

7. Pablos-Mendez A. et al. Nonadherence in tuberculosis treatment: predictors and conse quences in New York City. American Journal of Medicine, 1997, 102:164—170.

8. Uplekar M., Pathania V., Raviglione M. Private practitioners and public health: weak links in tuberculosis control. Lancet, 2001; 358:912—916.

9. Uplekar M., Pathania V., Raviglione M. Involving private practitioners in tuberculo­sis control: issues, interventions and emerging policy framework. Geneva, World Health Organization, 2001 (document WHO/CDS/TB/2001.285).

---

47. Как можно предотвратить появление лекарственной устойчивости?

Т. Фриден (T. Frieden)¹

Развитие лекарственной устойчивости можно предотвратить при проведении соответствующих схем химиотерапии и при уверенности, что эти схемы соблю­даются.

Адекватный режим химиотерапии всегда включает не менее двух противо­туберкулезных препаратов, к которым сохранена чувствительность микобакте-рий туберкулеза, находящихся в организме пациента. Необходимо учитывать также несколько дополнительных соображений. Пиразинамид относительно малоэффективен в отношении профилактики лекарственной устойчивости к назначаемым одновременно с ним противотуберкулезным препаратам [1]. Та­ким образом, схема лечения, предусматривающая назначение изониазида и пи-разинамида, может привести к развитию устойчивости к изониазиду а в после­дующем и к самому пиразинамиду, даже если первоначально возбудители были чувствительны к обоим этим препаратам. Особо важное значение имеет назна­чение в первой интенсивной фазе химиотерапии многих противотуберкулез­ных препаратов, к которым сохранена лекарственная чувствительность возбу­дителя, именно в этот период бактериальная нагрузка на организм пациента наиболее высока, а сами микобактерии быстро размножаются. Развитие лекар­ственной устойчивости во второй фазе продолжения химиотерапии представ­ляется гораздо менее вероятным, чему способствует исключительная роль рифампицина в лечении больных туберкулезом (см. главу 42 «Почему необхо­димы особые предосторожности при назначении рифампицина?») и соответ­ствующий общественный контроль. Следует всегда использовать оптимальные схемы химиотерапии, чтобы свести к минимуму риск развития устойчивости, в первую очередь к рифампицину.

Выбор оптимальной схемы химиотерапии должен проводиться ведущими национальными специалистами на основании международных рекомендаций, результатов научных исследований, полученных при контролируемых клини­ческих испытаниях, а также с учетом особенностей распространения лекар­ственной устойчивости в данном конкретной общине.

Оптимальные схемы химиотерапии создают максимальную вероятность из­лечения больного при минимальных сложности лечения, его токсичности и сто-

---

КАК МОЖНО ПРЕДОТВРАТИТЬ ПОЯВЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ?

имости, а также при наименьшей вероятности развития лекарственной устойчи­вости. Однако даже самая оптимальная схема не принесет пользы, если она не проводится правильно. Самая «идеальная», но мало использованная схема хи­миотерапии может давать обратные результаты, если она недостаточно широко распространена и признана. Широкое распространение соответствующей стан­дартной схемы значительно снижает риск развития лекарственной устойчивос­ти. Поэтому во многих странах привлекаются профессиональные организации (например, торакальные общества) и органы общественного здравоохранения для достижения консенсуса по стандартным схемам, которые будут рекомендо­ваны для лечения всех больных.

Правильное использование схемы химиотерапии означает, что препараты даются в правильных дозах, в нужное время и достаточно длительно. Повы­шенные дозировки препаратов увеличивают их токсическое действие, не давая дополнительного эффекта, сниженные дозировки могут ухудшить результаты лечения и способствовать развитию лекарственной устойчивости. Препараты первого ряда следует назначать в однократных дозах. Дробление на несколько приемов в сутки снижает пик концентрации этих препаратов в сыворотке кро­ви, что уменьшает эффективность терапии и способствует возникновению ле­карственной устойчивости [2, 3].

Комбинированные лекарственные (противотуберкулезные) препараты с фик­сированными дозами позволяют предупредить развитие лекарственной устой­чивости, благодаря тому что никакой из препаратов не может быть принят изо­лированно (см. главу 40 «Каковы достоинства и недостатки комбинированных лекарственных (противотуберкулезных) препаратов с фиксированными до­зами?»). Однако если пациент принял меньше, чем назначено таблеток комби­нированных лекарственных препаратов с фиксированными дозами, то снижает­ся концентрация в крови сразу всех этих препаратов. Кроме того, существует проблема биодоступности подобных комплексных препаратов. До сих пор не доказано, что использование комбинированных лекарственных (противотубер­кулезных) препаратов с фиксированными дозами снижает опасность возникно­вения лекарственной устойчивости.

Единственным средством достаточно надежного предотвращения развития лекарственной устойчивости является непосредственное наблюдение за со­блюдением принятой схемы химиотерапии. Точное применение и непосред­ственное наблюдение дают уверенность в том, что препараты принимаются в правильных дозах, с правильной периодичностью и в течение необходимого времени (см. главу 38 «Каковы преимущества непосредственного наблюдения за проведением химиотерапии?»).

Территории, в которых внедрено непосредственное наблюдение, добились того, что стандартизированные схемы химиотерапии предотвратили развитие лекарственной устойчивости, даже несмотря на значительное распространение ВИЧ-инфекции [4—6].

---

---

Смотрите также файлы

• РУКОВОДСТВО ПО ВНУТРЕННИМ БОЛЕЗНЯМ.doc

• Положение-каз. пр.131.doc

• прил. 3 к пр.218 с прил.1-3 гос.doc

• приказная 218 гос.doc

• прил. 2 к пр.218 гос.doc