ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 07.09.2021
Просмотров: 1494
Скачиваний: 1
КАКОВЫ ПРИНЦИПЫ ПРОВЕДЕНИЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО КЛИНИЧЕСКОГО
ИССЛЕДОВАНИЯ И ТРЕБОВАНИЯ К НЕМУ? Цель исследования
В начале протокола должно быть дано четкое описание существующей проблемы и сформулирована цель исследования, например, каким образом предполагается решить эту проблему, или что авторы исследования хотят доказать.
Пример
Проблема. Схема химиотерапии продолжительностью 6 мес слишком длительна для многих пациентов, и они не завершают ее. Цель исследования. Сократить продолжительность химиотерапии до 4 мес. Исследование должно доказать (или опровергнуть), что это достижимо и что необходимые для этого дополнительные ресурсы вполне сопоставимы с достигаемыми преимуществами. Исследование должно быть проведено таким образом, чтобы показать клинические, эпидемиологические и экономические преимущества одной схемы химиотерапии перед другой.
Хотя теоретически можно при проведении одного контролируемого испытания дать ответы на несколько вопросов, целесообразно каждый раз ограничиваться небольшим количеством проблем.
Большинство контролируемых испытаний при туберкулезе предназначены для изучения клинических аспектов химиотерапии: ее продолжительности, эффективности или токсичности различных дозировок противотуберкулезных препаратов. Изучаются также эффективность, частота побочных реакций и рецидивов при использовании различных комбинаций лекарственных средств (см. главу 27 «Что такое прерывистая (интермиттирующая) химиотерапия и каковы ее научные обоснования?»). Современные знания о химиотерапии туберкулеза почти целиком основаны на результатах ранее проведенных контролируемых клинических испытаний. Однако их проводят не только для определения эффективности лекарственных препаратов. Они могут быть с успехом использованы для оценки некоторых подходов к лечению и общих схем ведения больных туберкулезом. Самым известным примером таких испытаний является классическое исследование, проведенное в Мадрасе [5], во время которого было выполнено сравнительное изучение эффективности лечения в домашних и санаторных условиях (см. главу 36 «Каковы основные результаты сравнения эффективности амбулаторного и санаторного лечения туберкулеза по материалам, полученным в Мадрасе?»
Таким образом, у контролируемых испытаний могут быть самые разнообразные цели.
Изучаемые методы лечения
В протоколе должны быть самым детальным образом описаны изучаемые препараты, их дозировки и способы введения, с тем чтобы можно было повторить это исследование в любом другом месте и подтвердить его результаты. Таким образом, в протоколе и в заключительном отчете о проведенных контролируе
мых испытаниях должно быть четко указано, какие именно лекарства будут оцениваться (например, стрептомицин = стрептомицин 1 г/0,75 г порошок сульфата стрептомицина, растворенный в стерильной дистиллированной воде). Указываются также лекарственные формы изучаемых препаратов (например, порошки, гранулы, таблетки или капсулы, покрытые защитной оболочкой). Должны быть указаны точные дозы и способы их введения (например, в виде одной дозы или нескольких дробных доз; в какое время дня и с какими интервалами, перед приемом пищи или после него, под непосредственным наблюдением или без него). Контрольная схема лечения, вне зависимости от того, является ли она стандартной, также должна быть описана со всеми необходимыми деталями. Все важные моменты должны быть изложены четко и не допускать каких-либо сомнений или возможности двойного толкования, так как в противном случае возможна путаница и серьезные ошибки.
Значимость проводимого исследования, предварительные данные и соображения этического порядка также должны быть проанализированы и обсуждены.
Участники исследования и предъявляемые к ним требования
Критерии для включения больных в испытания должны быть определены четко. Следует конкретно указать не только типы пациентов, которые могут быть включены в исследование, но и тех, кто должен остаться за рамками испытаний.
Пример
В испытания могут быть включены: больные обоего пола в возрасте 15 лет и старше, проживающие в радиусе 5 км от медицинского учреждения, с положительными результатами бактериоскопического и культурально-го исследований, у которых выделенные штаммы чувствительны к изо-ниазиду и рифампицину.
В испытания не могут быть включены: больные, которые ранее уже получали противотуберкулезные препараты, с массой тела менее 40 кг, с диабетом или желтухой и беременные, а также мигранты, которые могут покинуть данную территорию в ближайшие 2 года.
Для более точной оценки желательно, чтобы больные во всех лечебных группах были максимально однородными по составу (возраст, пол, тяжесть болезни и т.д.).
Важным вопросом является количество больных, которые должны принять участие в контролируемых испытаниях. Это зависит, прежде всего, от характера и цели исследования, количества групп, на которые будут разделены больные, оценочной величины ожидаемых различий результатов и степени точности, необходимой для их сравнения. Следует проконсультироваться с компетентным специалистом по статистике.
Это совсем не означает, что для проведения контролируемых испытаний требуется очень большое число больных. В действительности, если удается сформировать вполне сопоставимые группы, статистики могут сказать, что достаточно иметь в каждой группе по 100 человек и даже меньше. Сами по себе большие количества больных могут быть более чем бесполезными, если сформированные группы существенно отличаются друг от друга, и привести к ложной уверенности в достоверности потенциально весьма сомнительных результатов.
Однако если для проведения испытаний необходимо большое количество больных, то период набора пациентов может оказаться слишком длительным. Если один центр не сможет справиться, то исследование может быть децентрализовано. Это одно из достоинств контролируемых испытаний, которые могут проводиться одновременно в нескольких медицинских учреждениях в одной стране или в нескольких и даже на разных континентах. Таким образом, продолжительность периода включения больных в исследование может быть резко сокращена, а все больные, находящиеся под наблюдением в разных местах, могут получать лечение в соответствии с протоколом по одинаковой схеме.
Распределение участников исследования на группы
Распределение участников клинических испытаний на разные группы может иметь решающее значение для правильного проведения исследования. Целью этого мероприятия является обеспечение статистической сопоставимости результатов лечения больных, находящихся в разных группах. Поэтому все группы должны быть подобными во всех отношениях, за исключением получаемого лечения. Только в этом случае удастся количественно определить степень различий между этими группами и установить влияние каждой схемы лечения на его эффективность.
Деление участников испытаний на группы обязательно следует производить методом случайной выборки (рандомизация). Процедура случайной выборки должна быть подготовлена квалифицированным статистиком, зафиксирована в протоколе и строго соблюдаться. Правильная рандомизация групп будет служить гарантией того, что выявленные различия в итогах лечения будут обусловлены различиями в использованных схемах, а не связаны с различиями (вариациями) в составе групп. Если рандомизация проведена неправильно, результаты всего исследования могут не иметь никакой ценности.
Некоторые методы рандомизации, используемые и в настоящее время, требуют значительных корректив. Например, рандомизация через равные интервалы (выбор каждого второго или третьего больного) или в соответствии с годом рождения больного (четные и нечетные годы рождения для определенной схемы лечения) является неудовлетворительной. В таких случаях можно легко определить, по какой именно схеме больной получал лечение, и сам исследователь или контролер при оценке результатов вполне может допустить ошибки, как сознательные, так и непроизвольные. Более того, такая рандомизация провоцирует манипуляции с полученными результатами. Например, если несколько больных должны быть включены в исследование одновременно, их включение может проводиться таким образом, что некоторые из них попадут в определенные группы в соответствии с предпочтениями специалиста, ответственного за рандомизацию.
Во многих испытаниях используется так называемая система конвертов; в этом случае исследователю дают определенное количество заклеенных конвертов, в каждом из которых находится листок бумаги с указанием той или иной группы. Однако при включении больных в исследование специальный код должен быть присвоен каждому больному заранее, т. е. до того как будет вскрыт соответствующий конверт. В противном случае, когда одновременно проводится распределение на группы нескольких больных, вначале могут быть вскрыты конверты и затем больные попадут в определенные группы в зависимости от предпочтения исследователя. Система конвертов при правильной ее организации работает вполне удовлетворительно. Код остается секретным и может быть раскрыт только в крайне срочном случае или с целью оценки результатов.
Нередко для рандомизации используют вполне приемлемый метод, заключающийся в том, что на листе бумаги пишут ряд номеров; эта информация доступна только человеку, не заинтересованному в результатах испытаний (обычно статистику). Каждый из этих серийных номеров в списке соответствует определенной схеме лечения, а выбор номеров производится по таблице случайных чисел, которая часто используется в статистике. Когда к исследователю приходит больной, которого предстоит включить в испытание, он направляет код больного к незаинтересованным лицам, которые выбирают для больного схему лечения (или кодируют ее в исследовании, проводимом двойным слепым методом). При таком способе полностью исключается субъективное деление на группы.
В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что рандомизация имеет неоспоримое значение для формирования идентичных групп в отношении результатов бактериоскопии мазков, распространенности процесса, возраста, пола и др. Правильная рандомизация является гарантией того, что каждый больной, участвующий в контролируемом исследовании, будет иметь равные шансы для включения в любую из групп. В результате можно будет сравнивать сопоставимые группы.
Идеальным можно считать выполнение исследований с помощью двойного слепого метода. Это означает, что ни лечащий врач, ни сам пациент не знают, какая схема лечения применяется. Тем не менее этот метод не может быть использован для сопоставления ежедневных и прерывистых схем лечения. Однако он может быть применен при назначении витаминов (например, пиридок-сина) дополнительно к стандартной схеме химиотерапии. В этом случае принимаемое пациентом плацебо неотличимо по внешнему виду от назначенного препарата и ни врач, ни пациент не знают, принимают ли они витамин или плацебо.
Проведение лечения
После того как каждый больной пройдет предписанное протоколом предварительное обследование и специальные формы будут заполнены, начинают курс химиотерапии, которая осуществляется в строгом соответствии с протоколом.
Если больной должен изменить, прервать или полностью прекратить лечение, это необходимо сделать с согласия координационного центра исследования. Полный протокол должен включать критерии и процедуры для принятия решений в подобных ситуациях. Центр также принимает решение о том, следует ли исключить данного больного из испытаний или оставить его для последующего наблюдения. Каждый случай исключения больного из испытаний, в том числе и «потеря больного из вида» или отказ от лечения или обследования, должен быть тщательно проанализирован, так как исключение даже отдельных больных из общей оценки может существенно повлиять на результаты и привести к ошибочным заключениям.
Мониторинг прогресса
Специальный раздел протокола должен быть посвящен процедуре мониторинга с точным указанием времени проведения всех мероприятий. Должно быть приведено подробное описание как всех рутинных, так и специальных исследований, которые могут потребоваться только в исключительных случаях (например, при развитии побочных реакций). Необходимо предусмотреть однотипность всех процедур мониторинга. Весьма полезно проводить исследования, требующие опыта специалиста и точности, в центральной лаборатории (референс-лаборатория).
Регистрация данных и подготовка отчета
Важность тщательной разработки всех необходимых форм регистрации и эффективной системы для повседневной обработки собираемой информации нередко недооценивается. Используемые во время испытаний формы (учет или отчет) не должны требовать длительных разъяснений — они должны быть максимально простыми и понятными. В используемые таблицы и анкеты следует включать только такие вопросы, ответы на которые не могут быть истолкованы двояко, предпочтительно «да / нет».
До окончательного утверждения разработанной формы иногда бывает полезно провести предварительную ее апробацию и определить, легко ли персонал воспринимает содержание формы и правильно ли ее заполняет. Иногда рекомендуют включать в форму «вопросы-ловушки», чтобы иметь возможность в дальнейшем перекрестно проверить правильность собранных данных. Однако в учетные формы следует включать только информацию, имеющую отношение к сути исследования, его выполнению или к оценке его качества.
Очевидно, что исследования по проблеме туберкулеза занимают длительное время и требуют сбора, хранения и обработки огромного количества данных; таким образом, для них нужно разработать хорошую административно-исполнительную систему.
Необходим постоянный контроль за полнотой и точностью собираемых данных и представляемых отчетов; при необходимости координирующий центр должен направлять исполнителям соответствующие напоминания. Поэтому научно-исследовательские центры, принимающие участие в крупномасштабных мультицентровых испытаниях, должны использовать компьютерное оборудование. Все сведения в них должны поступать в дублированном виде к двум различным сотрудникам. Эти дубликаты автоматически сопоставляются, что позволяет установить и устранить все расхождения.
Анализ и оценка данных, интерпретация результатов
До того как проводить любой анализ, промежуточный или заключительный, необходимо убедиться в правильности и полноте информации, внесенной в регистрационные карты. Важным этапным анализом является внесение в таблицы результатов бактериологических исследований и регистрация побочных реакций в соответствии со схемой лечения, его продолжительностью и регулярностью приема препаратов. Это позволяет иметь в распоряжении новейшую информацию о преимуществах экспериментальных схем, а иногда дает возможность выявить их риск на ранних стадиях. Если промежуточные оценки выполняются периодически, окончательный анализ может быть сделан вскоре после регистрации последних данных, что значительно сокращает сроки подготовки заключительного отчета.