Файл: Національний медичний університет імені О. О. Богомольця Лизогуб В. Г., Богдан Т. В., Шараєва М. Л.pdf

Небажані властивості антагоністів кальцію
Наявність вазодилатуючих властивостей дігідроперидинових антагоністів кальцію визначає, у першу, чергу, і їх основні по- бічні дії. Розширення периферичних судин рефлекторно збільшує
тонус симпатичної нервової системи і приводить до появи тахі- кардії, виникненню відчуття серцебиття, почервонінню шкірних покровів. Інколи спостерігається надмірне зниження артеріаль- ного тиску. Одним із крайніх проявів надмірної вазодилатуючої
дії дігідроперидинів є парадоксальна про ішемічна дія – прово- кація нападу стенокардії внаслідок погіршання перфузії коронар- них артерій із-за значного зниження артеріального тиску або внаслідок збільшення потреби міокарду в кисні із-за виниклої
тахікардії.
Верапаміл і ділтіаем значно рідше, ніж дигідроперидинові ан- тагоністи кальцію, викликають появу набряків на ногах. Для них нехарактерні побічні дії, пов’язані з надлишковою вазодилата- цією, які є типовими для дігідроперидинових антагоністів каль- цію (тахікардія, відчуття жару, почервоніння шкірних покровів і
ін.). Найбіль типова побічна дія верапамілу і ділтіаему – поява атріовентрикулярної блокади. Верапаміл також нерідко викликає
появу закрепів, особливо у людей похилого віку – це 4% хворих.
Взаємодія з іншими препаратами
Одночасне застосування верапамілу і бета-адреноблокаторів, ан- тиаритмічних препаратів, засобів для інгаляційного наркозу може привести до взаємного посилення їх кардіодепресивних ефектів (AV
блокада, брадикардія, гіпотонія, серцева недостатність). При одно- часному застосуванні з хінідіном у хворих з гіпертрофічною об- структивною кардіоміопатією можливий розвиток вираженої
гіпотонії і набряку легень. При одночасному застосуванні верапамілу з іншими гіпотензивними засобами відмічається взаємне потенцію- вання їх ефектів. Верапаміл здатен значно підвищувати концентра- цію дігоксину в пламі, що вимагає зменшення дози серцевого глікозиду при сумісному призначенні. Побічна дія верапамілу на центральну нервову систему потенцюється карбамазепіном і солями літію, причому психотропний ефект літію при сумісному призна- ченні з верапамілом послаблюється. Концентрація циклоспорину або теофіліну в плазмі крові при сумісному призначенні з верапамілом зростає. Рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал і циметедін здатні мен- шувати концентрацію верапамілу в плазмі і знижувати ефективність останнього. Верапамілл потенцює дію міорелаксантів.
84

Проблема безпеки тривалого лікування
антагоністами кальцію
Неодноразово висловлювалися заперечення, що тривала тера- пія антагоністами кальцію взагалі і ніфедепіном, зокрема, може від’ємно впливати на прогноз захворювання. Приводом для таких висловлювань послужили дослідження, проведені у середині 80- х років, які продемонстрували, що використовування ніфедепіну короткої дії у хворих нестабільною стенокардією і гострим ін- фарктом міокарда може підвищити імовірність виникнення ін- фаркту міокарда і підвищити смертність хворих. Тому антагоністи кальцію короткої дії у виді монотерапії вважаються протипоказаними при названих захворюваннях. Ніяких достовір- них даних про те, що тривале лікування сучасними антагоні- стами кальцію хворих артеріальною гіпертензією і стабільно перебігаючою ішемічною хворобою серця може від’ємно впли- нути на прогноз захворювання не має.
Існують протиріччя про можливість і доцільність застосу- вання антагоністів кальцію при серцевій недостатності. В тепе- рішній час вважається, що , як правило, антагоністи кальцію не показані при цьому стані. Проте є дані про те, що, при сумісному призначенні верапамілу з інгібіторами АПФ покращується функ- ція лівого шлуночка.
Протипоказання до застосування: протипоказання до засто- сування для сповільнюючих пульс антагоністів кальцію дуже від- різняються від таких для дигідропіридинових антагоністів кальцію. Верапаміл і ділтіазем не потрібно призначати при син- дромі слабкості синусового вула, АV – блокаді, вираженій сину- совій брадикардії (при частоті серцевих скорочень у спокої
менше 55 на 1 хв).
Побічні дії інгібіторів АПФ
З курсу фізіології відомо, що ренінова система призначена підтримувати артеріального тиску і баланс натрію в організмі,
відповідно реагуючи на зміну ниркового кровообігу. Ренін, який синтезують нирки при ішемії юкстагломерулярного комплексу,
ензіматично розщеплює білок плазми ангіотензіноген і активує
утворення в печінці ангіотензину І. Останній під впливом специ- фічних ферментів в легенях перетворюється в активний оксапеп- тид – ангіотензин ІІ, який може безпосередньо підвищувати артеріального тиску шляхом вазоконстрикції периферичних судин, а також через підвищення секреції альдостерону корковою
85

речовиною наднирникових залоз, що призводить до збільшення вмісту натрію і води і підвищення артеріального тиску. Блокатори
АПФ знижують утворення ангіотензину ІІ, вазопресину, норад- реналіну, виявляють вазодилятуючу дію, зменшують тиск напов- нення шлуночків і правопередсердного тиску, помірно збіль- шують серцевий викид. Дуже важливо, що при тривалому засто- суванні ці ефекти не тільки не зменшуються, але й зберігаються або навіть наростають.
Серцево-судинна система: менше ніж у 2% пацієнтів – арте- ріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія; у дуже рідких випад- ках – болі в грудній ділянці, сильне серцебиття, порушення серцевого ритму, стенокардія. Можливі розвиток гострого ін- фаркту міокарда або інсульта у хворих, які належать до групи ри- зику (ІІІ стадія серцевої недостатності за Василенком-
Стражеском, пацієнти, які приймають 80 мг фуросеміду, низький систолічний тиск (менше 90 мм.рт.ст), низька концентрація Nа в плазмі (менше 30 ммоль/л, або висока концентрація К (більше
5,5 ммоль /л), ниркова недостатність (креатинін більше 200
мкмоль/л), тяжкий атеросклероз, підозра на стеноз ниркової ар- терії, хронічні обструктивні захворювання бронхіального дерева
і легеневе серце.
Центральна нервова система і периферична нервова си-
стема: найбільш часто – головокружіння, головний біль; у 2-3%
випадків – підвищена втомлюваність, астенія; у рідких випадках
– депресія, сплутаність свідомості, порушення сну, парестезії,
шум у вухах, нечіткість зору.
Шлунково-кишковий тракт: менше ніж у 2% пацієнтів – ну- дота; у дуже рідких випадках – кишечка непрохідність, панкреа- тит, печінкова недостатність, гепатит, жовтуха, болі в області
живота, блювота, диспепсія, закрепи, анорексія, стоматити, під- вищення активності печінкових трансаміназ і концентрації білі- рубіну в плазмі (ці зміни носять зворотний характер і
нормалізуються після припинення прийому препаратів).
Дихальна система: менше ніж у 2% – кашель; у дуже рідких випадках – легеневі інфільтрати, бронхоспазм, задишка, ринорея,
фарингіт, дисфонія (охриплість голосу).
Сечовидільна система: у рідких випадках – порушення функ- ції нирок, ниркова недостатність, оглігурія; підвищення рівня сечовини, креатинину (ці зміни, звичайно, носять зворотній ха- рактер і нормалізуються після відміни препарату).
Алергічні реакції: менше ніж у 2% пацієнтів – шкірні висипи;
рідко – ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губів, язика,
86

голосової щілини і (або) гортані; у дуже рідких випадках – полі- морфна ерітема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівена-
Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, зуд, кропив’янка.
Є повідомлення про складний симпомокомплекс, який включає
лихоманку, серозит, аваскуліт, міальгію, міозит, артралгію, арт- рит, позитивний тест на антинуклеарні антитіла, підвищення
ШОЕ, еозинофілію і лейкоцитоз.
Система кровотворення: у окремих випадках – нейтропенія,
тромбоцитопенія, агранулоцитоз.
Дерматологічні реакції: зуд, алопеція, гіперемія шкіри об- личчя.
Лабораторні показники: можливий розвиток гіперкаліємії,
гіпонатріємії, зниження рівня гемоглобіну і гематокриту.
Інші: підвищення потовиділення, судоми, імпотенція, глосит,
зміни смакових якостей, шум у вухах.
Вагітність і лактація. Інгібітори АПФ можуть викликати захворювання або загибель плоду або новонародженого при при- значенні у другому та третьому триместрах вагітності. Викорис- тання інгібіторів АПФ під час цього періоду супроводжувалося негативною дією на плід і новонародженого, включаючи артері- альну гіпотензію, наркову недостатність, гіперкаліємію, і /або гі- поплазію черепа. Можливий розвиток олігогідрамніона, можливо внаслідок зниження функції нирок плода. Ці ускладнення можуть приводити до контрактури кінцівок, деформації черепа, вклю- чаючи його лицьову частину, гіпоплазію легень. Описані усклад- нення неможливі під час першого триместру вагітності із-за обмеженої дії інгібіторів на плід у цей період. У тих випадках,
коли застосування препарату при вагітності вважається необхід- ним, потрібно проводити періодичне УЗД для оцінки інтраамніо- тичного простору. При виявленні олігогідрамніона, прийом препаратів необхідно зупинити, за винятком тих випадків, коли його застосування вважається життєво необхідним для матері.
Проте і лікарі і пацієнти повинні знати, що олігогідрамніон може з’явитися уже після появи незвортніх пошкоджень у плода. Но- вонароджені, матері яких приймали інгібітори АПФ, повинні ре- тельно спостерігатися у відношенні артеріальної гіпертензії,
олігурії, гіперкаліємії.
Передозировка інгібіторів АПФ: виражена артеріальна гіпо- тензія, яка починається через 6 годин після прийому препарату,
ступор. Рівні еналаприлу в плазмі крові, які перевищують в 100
і 200 разів максимальні рівні, спостерігалися при прийомі в те- рапевтичних дозах, після прийому 30 мг і 40 мг еналаприлу від-
87

повідно. Лікування: в/в інфузії ізотонічного розчину. Якщо пре- парат був прийнятий недавно, то рекомендується промивання шлунку. Еналаприл може бути видалений із системи кровообігу за допомогою гемодиалізу.
Медикаментозна взаємодія. При використанні інгібіторів
АПФ у складі комбінованої терапії з іншими препаратами може спостерігатися адитивний ефект. Наприклад: якщо інгібітор АПФ
використовувати у поєднанні з діуретиком, який викликає втрату калію, то відбувається зменшення гіпокаліємії, яка викликана ді- уретиком. Одночасне застосування інгібіторів АПФ з калійзбері- гаючими сечогінними препаратами, а також примінення калію у хворих з порушеннями функції нирок, може привести до суттє- вого підвищення калію в сироватці. Якщо застосування перера- хованих засобів вважається оправданим, їх необхідно засто- совувати з обережністю, регулярно визначаючи рівень калію в сироватці.
При застосуванні інгібіторів АПФ можливе зниження літію,
тому необхідно регулярно визначати рівень літію при одночас- ному застосуванні препаратів літію.
Кашель – вкрай неприємна побічна дія інгібіторів АПФ, яка виникає у 20% хворих без будь-якої іншої видимої причини. Зви- чайно, він супроводжується підвищеним подразненням глотки і
частіше спостерігається у жінок. Як правило, поява стійкого і
сильного кашлю – покази до відміни інгібіторів АПФ. Можливо кашель – найголовніша перешкода більш ширшого використання цього класу препаратів, які у інших відношеннях вважаються особливо безпечними і добре переносяться. Із-за цієї проблеми було зроблено багато спроб знайти нові способи пригнічення ренін-ангіотензинової системи. Сподівалися, що це допоможе уникнути кашлю. Одним із можливих вирішень цієї проблеми міг би стати антагоніст рецепторів ангіотензину. Проте ці сполуки ще не досягли широкого клінічного застосування. На теперішній час є
два можливих шляхи пригнічення кашлю або його по-
слаблення: 1) призначення іншого інгібітора АПФ – цілазаприл;
2) модифікація режиму дозування попереднього інгібітора АПФ.
Повне або часткове зникнення кашлю спостерігалося через де- кілька днів – 2-3 тижні. Таким чином, викликаний інгібіторами
АПФ кашель представляє собою серйозну клінічну проблему через такі
причини, як:
– висока частота кашлю – 20% і більше хворих, які при- ймають інгібітор АПФ
– сильний і стійкий кашель – най частастіша причина від-
88

міни інгібітора АПФ
– якщо не признати за інгібітором АПФ здатність викли- кати кашель, то це може призвести до непотрібних обстежень, у тому числі фіброволоконної бронхоскопії
– у хворих із серцевою недостатністю кашель можна при- йняти за симптом клінічного погіршання.
Який механізм лежить в основі зникнення кашлю. Оскільки невідомо, яким шляхом інгібітори АПФ викликають кашель, за- лишається неясним і механізм зникнення цієї побічної дії. Вису- нуто декілька теорій: АПФ ідентичний кініназі ІІ – ферменту,
який руйнує брадікінін. Тому генез кашля пробували пояснити обміном брадикініну. Ця гіпотеза підтверджується тим, що інгі- бітор АПФ посилює кропив’янку, викликану підшкірним вве- дення брадикініну. Крім того, деякі інгібітори АПФ можуть викликати ангіоневротичний набряк, в якому роль медіатора може грати брадикінін. У хворих з гіперреактивністю дихальних шляхів брадикінін викликає бронхоспазм. Абсолютно не можна вважати доведеним, що сухий кашель, характерний для інгібіто- рів АПФ, обумовлений накопиченням брадикініну. Є передба- чення, брадикінін стимулює аферентні нервові С-волокна, що веде до звуження бронхів через аксон-рефлекс. Таким чином,
можна передбачити, що інгібітори АПФ індукують запалення.
Цілазаприл не володіє такими властивостями, на відміну від
інших інгібіторів АПФ, тому не викликає кашлю.
Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ. Це сама сучасна група препаратів. Ангіотензин ІІ – потужний судинозвужуючий засіб, синтез якого відбувається під впливом ниркового ферменту реніну. Одним із ефектів ангіотензину ІІ є стимуляція вироблення альдостерону, який затримує виділення нирками солі і рідини.
Ліки, які блокують рецептори (місце взаємодії ангітензину ІІ з клітиною), перешкоджають звуженню судин і полегшують виве- дення солі і води із організму. Внаслідок цього тиск знижується.
Ця група препаратів відрізняється дуже доброю переносимістю
і практично не викликає побічних дій. В 2006 році компанія Сол- вей Фарма надала українському ринку новий ефективий і безпеч- ний препарат із групи блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ –
Теветен, який володіє подвійним механізмом дії: він не тільки блокує судиннозвужуючий ефект ангіотензину ІІ, але і усуває су- диннозвужуючий вплив з боку симпатичної нервової системи.