Файл: Національний медичний університет імені О. О. Богомольця Лизогуб В. Г., Богдан Т. В., Шараєва М. Л.pdf

умов супроводжується підсиленням реабсорбції сечовини, а при подальшому зниженні клубочкової фільтрації екскреція сечовини та креатеніну продовжує зменшуватися.
Для корекції даного побічного ефекту потрібно відмінити ді- уретики і поповнити об’єм внутрішньосудинної рідини.
Ототоксична дія
Цей вид побічної дії проявляється зниженням слуху, вестибу- лярними порушеннями і є характерним для петльових діуретиків,
особливо для етакринової кислоти. Механізм пов’язаний з пря- мим уражаючим впливом діуретичних препаратів на внутрішнє
вухо, порушенням іонного балансу в ендолімфі. Групу ризику становлять хворі зі зниженою видільною функцією нирок, а також вагітні жінки.
Для попередження ототоксичного ефекту небажано поєдну- вати петльові діуретики з аміноглікозидними антибіотиками
(стрептоміцин, канаміцин, гентаміцин).
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Діуретики можуть викликати зниження апетиту, нудоту, блю- вання, запори чи (частіше) проноси, пов’язані з порушенням іон- ного транспорту в кишечнику. Такі побічні ефекти є найбільш типовими для етакринової кислоти. Ацетазоламід може викли- кати порушення секреції соляної кислоти в шлунку у зв’язку з
інгібуванням карбоангідрази, причому даний ефект зберігається декілька днів після відміни діуретика.
При використанні тіазидових сечогінних препаратів є можли- вим розвиток гострого панкреатиту внаслідок порушень ліпід- ного обміну.
Алергічні реакції
Сечогінні препарати не належать до найбільш алергонебез- печних, але ті азидові діуретики, фуросемід, ацетазоламід (рідше
інші препарати) можуть викликати кропив’янку, алергічний вас- куліт. Вони, звичайно, зустрічаються при підвищеній чутливості
до сульфаніламідів. З урахуванням можливості перехресної алер- гізації, для їх профілактики необхідно брати до уваги алерголо- гічний анамнез перед призначенням сечогінних препаратів.
59

ПОБІЧНІ ДІЇ НЕСТЕРОЇДНИХ
ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) більше 100
років активно застосовують у клінічній практиці. Вони займають провідне місце у фармакотерапії багатьох ревматичних захворю- вань. На даний час до цієї великої групи лікарських засобів від- носиться більше 70 препаратів різної хімічної структури, що володіють переважно протизапальною, анальгезуючою, жарозни- жуючою діями.
За даними ВООЗ понад 20% населення нашої країни регу- лярно приймають нестероїдні протизапальні препарати. У 70-
60% пацієнтів їх висока ефективність не викликає сумнівів.
Групи НПЗП
I. Саліцилати
1) кислота ацетилсаліцилова (аспірин, ацетол, ацетафен);
готові лікарські форми : “Аскофен”, “Цитрамон”, “Асфен”.
2) саліциламід (алгамон, саламід);
3) метилсаліцилат для зовнішнього приміненння. Готові
форми: лінімент “Сані такс”, мазь “Бом-Бенге”, лінімент “Нафталь- гін”, лінімент “Капсин”, лінімент метилсаліцилату складний.
ІІ. Похідні піразолона
1) бутадіон (артропан, буталан, артрізін), мазь бутадіо- нова; реоперин;
2) трибузон (бенетазон).
ІІІ. Похідні фенілпропіонової, фенілоцтової, індолоцтової
і антранілової кислот
1) ібупрофен (бруфен, ламі дон, мотрін);
2) диклофенак-натрій (ортофен, вольтарен);
3) напроксен (напросин);
4) індометацин (метиндол, альгометацин, індопал);
5) кислота мефенамінова (понтал, понстел);
6) хлотазол.
ІV. Різні препарати, що володіють протизапальною дією
1) димексид;
2) калефлон;
3) жовч медична консервована.
Розвиток патологічних процесів в організмі людини внаслідок застосування нестероїдних протизапальних препаратів обумов- лений такими механізмами дії цих препаратів:
– пригнічення синтезу простагландинів інгібуванням ци-
60

клооксигеназного (ЦОГ) і метилоксигеназного шляхів обміну;
– пригнічення фагоцитозу, а також зниження продукції
вільних радикалів;
–
інгібування продукції і вивільнення протеаз;
– безпосередня дія на обмін речовин у хрящі.
Провідною ланкою механізму дії НПЗП є пригнічення синтезу простагландинів (ПГ), обумовлене зниженням активності цикло- оксигенази (ключового ферменту обміну арахідонової кислоти).
Продукти метаболізму арахідонової кислоти – ПГ і лейкотрієни
є медіаторами запалення. Виявлено залежність між співвідно- шенням інгібування НПЗП ЦОГ і їх побічними діями. Частота розвитку побічних реакцій при використанні різних НПЗП ста- новить 23-63%. Профіль токсичності становить різноманітні за клінічними проявами і ступенем проявлення ураження органів і
систем.
Частота виявлення побічних ефектів у відсоткахутворює на- ступну послідовність зі зниженням: шлунково-кишковий тракт –
42%, нервова система – 15,7%, загальні – 12,7%, шкіра – 8,2%,
гепатобіліарна система – 7,8%, дихальна система – 6,5%, сечови- дільна система – 6,5%, серцево-судинна система – 5,6%, крово- творна система – 3,8%.
Відомо, що ПГЕ2 і ПГЕ1 виявляють проективну дію на сли- зову оболонку шлунку, що обумовлено їх здатністю знижувати синтез цитопротекторних речовин. Ерозивні зміни слизової обо- лонки шлунку і тонкого кишківника, а в ряді випадків пептичних виразок, перфорацій і кровотеч, які супроводжуються диспеп- сією, болем в епігастральній ділянці, нудотою, у 34-46% пацієн- тів обумовлені зміною ЦОГ – 1. Тривалий прийом не стероїдних протизапальних препаратів викликає безсимптомні ентеропатії з наступним розвитком залізодефіцитної анемії і гіпоальбумінемії.
До утворення ерозій і пептичних виразок призводить пригні- чення НПЗП ПГ слизової оболонки шлунково-кишкового тракту.
Високий ризик розвитку пептичної виразки виникає при трива- лій терапії НПЗП, максимальний ризик помічається в перший мі- сяць прийому препарату. Зниження ризику в подальшому мабуть пояснюється адаптаційними механізмами, завдяки яким слизова оболонка шлунку і 12-палої кишки набуває здатності проти- стояти пошкоджуючій дії НПЗП.
ПГ також відіграють важливу роль у регуляції клубочкової
фільтрації, секреції реніну і підтримують електролітний баланс.
Інгібування ПГ може обумовити розвитов різних порушень функ- ції нирок, особливо у людей із супутньою патологією нирок. Ре-
61

альна токсичність, обумовлена прийомом НПЗП, за частотою зі
зниженням розподіляється так: підвищений рівень креатинину в сироватці крові - часто; затримка натрію і води в організмі – дея- кою мірою майже у всіх пацієнтів; гіперкаліємія (клично вира- жений набряк – більше 5%; гостра ниркова недостатність – рідко;
гострий хронічний інтерстиціальний нефрит – рідко; папілярний некроз – дуже рідко.
Другим циклооксигеназним продуктом є тромбоксан А2, ін- гібування синтезу якого НПЗП порушує агрегацію тромбоцитів і
викликає кровотечу. Зниження активності ЦОГ може потенцію- вати переключення метаболізму арахідонової кислоти на ліпо- оксигеназний шлях, обумовлюючи продукцію лейкотрієнів. Саме цим пояснюють розквиток у незначної кількості пацієнтів, які
отримують НПЗП, бронхоспазму і інших реакцій гіперчутливості
негайного типу.
Побічні реакції НПЗП включають такі ускладнення фарма- котерапії, які вимагають постійної уваги лікаря і пацієнтів:
1. Ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту:
– симптоми ураження верхніх і нижніх відділів шлун- ково-кишкового тракту (>10%), клінічна симптоматика не коре- лює з розвитком кровотечі.;
– ерозії і пептичні виразки шлунку (>10%);
– ураження тонкого і товстого кишківника (5-10%).
Дані ураження є причиною прихованої крововтрати і розвитку залізодефіцитної анемії.
2.
Ототоксичність (5-10%): саліцилати, дифлунісал, рідко при прийомі інших НПЗП.
3.
Реакції гіперчутливості (1-4%) – бронхіальна астма і
кропив’янка, рідко колапс, саліцилати.
4.
Шкірні прояви (5-10%).
5.
Гепатотоксичність (1-4%) – помірне безсимптомне під- вищення печінкових ферметів.
6.
Неврологічні симптоми (1-4%) – індометацин.
7.
Нефротоксичність (1-4%) – індометацин, феніпрофенон.
Найбільш серйозними ускладненнями є розвиток пептичних виразок шлунку і 12-палої кишки, перфорація, кровотеча.
В Україні в 1995-2001 р.р. в структурі побічних реакцій про- тиревматичних лікарських засобів реакції, викликані прийомом не стероїдних протизапальних препаратів, складають 57%.
Серед ускладнень терапії, обумовлених прийомом нестероїд- них протизапальних препаратів, виділяють велику групу рідко виникаючих як серйозних так і несерйозних побічних реакцій:
62

1.
Гострий набряк легень (саліцилати в токсичних дозах).
2.
Ідіосинкратичний пневмоніт (напроксен, ібупрофен, су- ліндак, фенілбутазон).
3.
Стоматит (більшість нестероїдних протизапальних пре- паратів ).
4.
Сіалдиніт (фенілбутазон).
5.
Пропасниця (ібупрофен).
6.
Лікарський вовчок (фенілбутазон, ібупруфен).
7.
Кардит (фенілбутазон).
8.
Васкуліт (фенілбутазон, індометацин, напроксен).
9.
Кардіоваскулярні, цереброваскулярні побічні реакції (це- лікоксиб, рофероксиб, мелоксикам).
10. Панкреатит (суліндак).
11. Гострий проктит (мефенамінова кислота, ацетилсаліци- лова кислота).
12. Асептичний менінгіт (ібупрофен, рідше інші НПЗП), най- більш часто у хворих системним червоним вовчаком.
13. Медіастинальна лімфаденопатія (суліндак).
14. Істина еритроцитарна аплазія (фенілбутазон, індомета- цин, фенопрофен).
15. Тромбоцитопенія (більшість нестероїдних протизапаль- них препаратів).
16. Ннейтрофілопенія (більшість нестероїдних протизапаль- них препаратів).
17. Гемолітична анемія (мефенамінова кислота, ібупрофен,
напроксен).
18. Шкірні прояви – фотосенсибілізація, мультиформна ері- тема, кропив’янка, токсичний епідермальний некроліз (більшість нестероїдних протизапальних препаратів, особливо піроксикам).
Тригерними механізмами виникнення побічних реакцій при застосуванні НПЗП є різні причини. В першу чергу необхідно звернути увагу на фактори, що обумовлюють підвищення ризику розвитку побічних реакцій при терапії НПЗП.
Доведені фактори:
– вік (старше 65 років)
– наявність патології шлунково-кишкового тракту в анам- незі (пептична виразка шлунку і дванадцятипалої кишки, шлун- ково кишкова кровотеча)
– прийом НПЗП у високих дозах або одночасний прийом декількох протизапальних препаратів
– одночасне застосування глюкокортикостероїдних препа- ратів
63

– тривалий (більше 3 місяців) прийом НПЗП
– комплексна терапія з приміненням антикоагулянтів і ан- тиагрегантів
Можливі фактори ризику:
– наявність ревматоїдного артриту
– жіноча стать
– паління
– вживання алкоголю
–
інфікування Helicobacter pilori.
Кліренс НПЗП в організмі обумовлений їх біотрансформацією в печінці, при якій відбувається перетворення нестероїдних про- тизапальних препаратів в їх неактивні метаболіти, які попадають потім у системний кровообіг і виділяються з оргаізму. На жаль,
НПЗП, піддаючись ферментативним перетворенням в печінці,
досить часто пошкоджують її. Підвищення активності ферментів печінки (АЛТ, АСТ, лужної фосфатази) особливо амінотрансфе- раз (АЛТ, АСТ) нерідко відбувається на тлі прийому НПЗП. Цей процес уперше був описаний у випадку примінення ацетилсалі- цилової кислоти у хворих системним червоним вовчаком. З
інших проявів гепатотоксичності, які супроводжуються прийо- мом НПЗП, описані важкий ідіосинкратичний гепатит на тлі ви- користання індометацину, диклофенаку, фенілбутазону і
суліндаку; випадки холестазу, які супроводжують лікування ба- гатьма НПЗП. Гепатотоксичність НПЗП так чи інакше про- являється приблизно у 60-70 хворих. Тому для попередження небезпечних ускладнень необхідно досліджувати стан печінки кожного місяця на початку терапії нестероїдними протизапаль- ними препаратами, кожні 3-6 місяців після їх використання про- тягом не менше 3-х років.
ПОБІЧНІ ДІЇ ВІТАМІННИХ ПРЕПАРАТІВ
Медична практика використовує вітамінні препарати у двох основних напрямках: для замісної терапії і медикаментозної те- рапії. Замісна вітамінотерапія призначається у тих порівняно рід- ких випадках, коли під впливом патологічного процесу відбувається зниження вітамінного забезпечення організму (хро- нічні інфекції (туберкульоз, бруцельоз), захворювання шлунку,
кишківника, печінки), не зважаючи на достатній і багатий раціон харчування), або коли патологічний або фізіологічний процес надмірно підвищує потребу організму у вітамінах (вагітність,
лактація, стресові ситуації.) Завдяки накопиченню знань по фар-
64

макології вітамінів, виявлено цілий ряд цінних їх властивостей,
які закономірно появляються у здорових людей і тварин. У цьому випадку вітаміни розглядають як медикаментозні речовини.
Низька токсичність вітамінів і їх належність до харчових факто- рів, з одного боку, а також задовільні результати вітамінотерапії
з іншого – у частини лікарів породили безконтрольне відношення до цієї групи ЛЗ. Тому почастішали випадки побічних дій віта- мінотерапії.
Ретинол (вітамін А). Може викликати гостре отруєння. Такі
випадки нерідко зустрічаються серед китобоїв і деяких жителів полярних областей внаслідок вживання в їжу великої кількості
печінки кита, полярних птахів, або білого ведмедя (в гр. печінки білого ведмедя міститься 27 000 МО ретинолу). Однократний прийом 300 гр. такої печінки призводить у дорослих до важкого отруєння (гострому гіпервітамінозу), 50-100 гр – легке отруєння.
Інтоксикація проявляється дуже сильними головними болями, го- ловокружінням, нудотою і блюванням, порушенням психіки – у одних випадках – дратівливістю, агресивністю, а в інших – за- торможеністю навіть сонливістю. У важких випадках подовжу-
ється час рекальцифікації і антитромбінової активності. Виникає
шелушіння шкіри ексфоліативного характеру. У дітей гострий гіпервітаміноз перебігає дещо інакше: різко підвищується тем- пература тіла, розвивається сонливість, з’являється сильна блю- вота, вибухає родичок. У важких випадках порушується дихання.
На шкірі виникають екзантеми і петехії. Через 1-2 доби названі
явища зникають самостійно або після люмбальної пункції. Хро- нічні отруєння ретинолом у дітей супроводжуються дратівливі- стю, втратою апетиту, випаданням волосся. Порушенням ходи,
набряками і болісністю нижніх кінцівок. Рентгенологічно про- являється продуктивний периостит. На шкірі відмічається себо- рейні висипання, слизова оболонка кровоточить. У дорослих хронічне отруєння ретинолом супроводжується тривалими про- носами, втратою апетиту, збільшенням печінки. Розвивається ек- зофтальмія, бувають випадки помутніння рогівки. Постійно проявляються гіперестезії і парестезії. Часті внутрішні і зовнішні
кровотечі, обумовлені гіпопротомбінемією. Сповільнене за- гоєння ран. Гіпервітамінози А можуть бути викликані тривалим призначенням ретинолу. Цікаво, що призначення великих доз ка- ротину інтоксикації не викликає. Явища гіпервітамінозу А про- ходять самостійно відразу після відміни препарату. При гострих отруєннях можливе призначення тироксину як антагоністу рети- нолу, важкість стану зменшує і аскорбінова кислота.
65

Кальциферол (вітамін D). Можливе гостре отруєння. Воно перебігає дуже важко: при явищах геморагічного васкуліту, ме- нінгіального і диєнцефального синдромів, супроводжується го- стрим нефритом з уремічним компонентом і токсичною гіпсохромною анемією. В іншому випадку при гострому гіперві- тамінозі D2 у дорослих відмічається ригідність мускулатури і
спонтанні рухи.
Хронічний D2-гіпервітаміноз особливо часто розвивається у дітей, яким кальциферол призначають без розбору, не врахо- вуючи прийняту раніше кількість препарату і справжньої не- обхідності профілактики рахіту.
Явища D2-гіпервітамінозу у дітей і дорослих подібні. Хворі
скаржаться на загальну і м’язеву слабкість, нудоту. Температура тіла періодично підвищується. Хворі апатичні, сонливі, свідо- мість може бути пригнічена (описані випадки стійкого пору- шення інтелекту і після клінічного одужання). Апетит різко знижений аж до повної відмови від їжі. Збільшується спрага. Ну- дота безперервна, блювота 10-5 разів на добу. Біль в животі су- проводжується проносом, інколи, закрепами. Пульс прис- корений, артеріальний тиск підвищений. Межі серця розширені,
тони приглушені, вислуховується непостійний систолічний шум.
В сечі виявляється багато солей кальцію, білок, лейкоцити і ерит- роцити, поодинокі гіалінові циліндри. В експерименті знайдено зниження функціональної активності щитовидної залози і вира- жений зоогенний ефект.
Провідною патогенетичною ланкою отруєння є гіперкальціє- мія: вміст кальцію в крові збільшується і досягає 22-23 мг%. Солі
кальцію відкладаються у стінках судин, міокарді, епітелії нирко- вих канальців і клубочків, в легеневій тканині, інколи, у рогівці
і кон’юнктиві ока. Таке відкладення солей кальцію викликає де- генеративні зміни міокарда шлуночків і провідності. Рентгено- логічно спостерігається потовщення надкістковими, остеопороз,
зони кальцифікації навколо тіл хребців, плюсневих кісток. Кістки мають схильність до переломів.
Поряд з порушеннями мінерального обміну спостерігаються зміни ліпідного обміну: розвивається стійка гіперхолестеринемія
і утворення атеросклеротичних бляшок на судинах. Вважають,
що токсичні дози кальциферолу викликають порушення обмін- них процесів у циклі Кребса, пригнічуючи перетворення лимон- ної кислоти в ізолимонну, що призводить до накопичення лимонної кислоти. Відмічено підвищення АТФ-фазной активно- сті мітохондрій, що відображає збільшення трати енергії на підт-