Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

121

типа

. Источником ИЛ-4 могут быть эозинофилы, базофилы и тучные клетки, 

которые  секретируют  его  в  ответ  активацию  определенными  антигенами 

(хитином  и  полисахаридами,  присутствующими  у  грибов  и  гельминтов,  а 

также  у  насекомых  и  ракообразных).  В  присутствии  ИЛ-4  CD4+  Т-клетки 

дифференцируются в T

H

2, и уже сами начинают секретировать ИЛ-4, а также 

ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13.

Регуляция дифференцировки Т-лимфоцитов 

Регулируют 

дифференцировку 

Т-клеток 

не 

только 

цитокины, 

секретируемые  дендритными  клетками,  макрофагами  и  эпителием,  но  также 

продукты самих вновь образованных эффекторных Т-лимфоцитов. Так, iTreg 

секретируют TGF-β и ИЛ-10, которые угнетают образование Т

H

1, Т

H

2 типа и 

Т

H

17,  подавляют  активность  макрофагов  и  дендритных  клеток,  то  есть 

тормозят 

активные 

иммунные 

ответы, 

«поддерживают 

покой», 

и 

способствуют образованию таких же регуляторных клеток. 

Т

H

17 секретируют ИЛ-6 и ИЛ-17, способствуя образованию клеток такой 

же специализации, но одновременно эти цитокины подавляют синтез TGF-β, 

а,  следовательно,  и  образование  iTreg.  ИФ-γ  выделяемый  T

H

1  и  ИЛ-4 

выделяемый T

H

2 также ингибируют синтез T

H

17.  

ИФ-γ  выделяемый  T

H

1  и  цитотоксическими  СD8+  Т-лимфоцитами,  а 

также 

ИЛ-12 

секретируемый 

дендритными 

клетками 

ингибируют 

образование  T

H

2  и  регуляторных  клеток.  В  свою  очередь  ИЛ-4  и  ИЛ-10, 

секретируемые  активированными  T

H

2,  подавляют  продукцию  ИЛ-12 

дендритными клетками, а значит и образование T

H

1 лимфоцитов. 

Таким  образом,  образующаяся  в  определенных  условиях  фракция 

эффекторных  клеток  выделяет  цитокины,  которые  подавляют  образование 

других фракций Т-клеток, но поддерживают синтез клеток своего вида. 

122

Функции эффекторных Т-лимфоцитов 

Эффекторные  функции  Т-лимфоцитов  определяют  секретируемые  ими 

цитокины и экспрессируемые на их поверхности молекулы. 

Регуляторные  Т-клетки.

  Treg  лимфоциты  подавляют  активность  всех 

видов  Т-клеток,  тем  самым  ограничивают  иммунный  ответ  и  помогают 

предотвратить развитие аутоиммунных реакций. В ходе иммунного ответа на 

инфекцию  в  норме  произойдет  элиминация  патогенов,  это  приведет  к 

прекращению 

секреции 

провоспалительных 

цитокинов 

иммунными 

клетками.  В  условиях  отсутствия  в  среде  провоспалительных  сигналов, 

эпителий  возобновит  синтез  TGF-β  и  активируется  образование  iTreg.  Эти 

клетки  участвуют  в  поддержании  толерантности  к  собственным  антигенам. 

Дендритные  клетки  постоянно  фагоцитируют,  а  чаще  захватывают  путем 

пиноцитоза антигены собственного организма, презентируют их и мигрируют 

в лимфатические узлы. Здесь эти антигены могут быть распознаны наивными 

аутореактивными  Т-клетками,  «проскочившими»  через  препоны  тимической 

селекции. Однако в отсутствие провоспалительных цитокинов в среде ДК не 

активируются  и  продуцируют  только  TGF-β.  В  результате  из  наивных 

потенциально  аутореактивных  Т-лимфоцитов  будут  образовываться  только 

регуляторные клетки. 

Т

Н

17  лимфоциты. 

Эти  клетки

образуются  на  ранней  стадии 

инфицирования, когда борьба против проникших патогенов осуществляется с 

помощью  средств  врожденного  иммунитета.  Интерлейкины  и  хемокины, 

выделяемые  этими  клетками,  привлекают  к  месту  проникновения  инфекции 

нейтрофилы,  моноциты,  усиливают  синтез  антимикробных  пептидов 

эпителиальными  клетками.  Таким  образом,  благодаря  Т

Н

17  активируются, 

главным образом, механизмы первой линии обороны.  

Фолликулярные 

Т-лимфоциты

. 

Когда 

под 

влиянием 

провоспалительных  цитокинов  выработка  TGF-β  прекращается,  из  наивных 

клеток начинают образовываться фолликулярные Т-лимфоциты. Их функции 

123

еще  не  совсем  ясны.  Известно,  что  фолликулярные  клетки  экспрессируют 

CXCR5  и  рецептор  к  хемокину  CXCL13,  который  продуцируется 

стромальными  клетками  фолликулов  лимфатических  узлов.  Благодаря  этим 

рецепторам  фолликулярные  Т-клетки  попадают  в  В-зоны  лимфатических 

узлов  и  участвуют  в  формировании  фолликулов  лимфатических  узлов,  в 

которых  развиваются  В-лимфоциты.  T

FH

  идентифицируются,  прежде  всего, 

по  локализации  (в  В-клеточных  фолликулах),  а  также  по  экспрессии  таких 

маркеров  как  CXCR5,  CD40L  и  ICOS.  Молекулы  ICOS  участвует  в 

изменении спектра синтезируемых клеткой цитокинов. Установлено, что T

FH

могут  секретировать  интерлейкины,  характерные  для  разных  видов  Т-

хелперов.  Секретируя  ИФ-γ,  они  стимулируют  синтез  IgG

1

  и  IgG

3

, 

продуцируя  ИЛ-4  –  синтез  IgE.  Таким  образом,  фолликулярные  Т-клетки 

играют  роль  «клеток-нянек»  для  В-лимфоцитов  –  они  привлекают  В-

лимфоциты  в  лимфоидные  фолликулы,  способствуют  их  размножению  и 

дифференцировке 

в 

плазматические 

клетки, 

секретирующие 

высокоаффинные антитела разных классов. 

Т-хелперы  первого  типа. 

Функции  T

H

1  весьма  многообразны,  эти 

лимфоциты  активируют  фагоцитоз,  убивают  хронически  инфицированные 

макрофаги, стимулируют пролиферацию различных видов клеток, участвуют 

в формировании воспалительного процесса. 

Макрофаги  фагоцитируют  различные  патогены  и  презентируют  их 

антигены  на  своей  поверхности  в  комплексе  с  молекулами  МНС  II  класса. 

T

H

1  распознают  с  помощью  своего  TCR  презентированный  макрофагами 

антиген  и  начинают  экспрессировать  молекулы  CD40L  и  выделять  ИФ-γ.  В 

результате  взаимодействия  CD40L  с  молекулами  CD40  на  макрофагах,  а 

также  действие  ИФ-γ  бактерицидная  активность  макрофагов  усиливается, 

что  приводит  к  гибели  фагоцитированных  микроорганизмов.  При  СПИДе, 

имеется  дефицит  T

H

1  и,  в  результате,  нарушена  активация  макрофагов.  Это 

приводит  к  развитию  смертельно  опасных  заболеваний,  например, 

пневмоний, 

вызванных 

оппортунистической 

инфекцией 

Pneumocystis 

124

jirovecii

. 

У

  здоровых  людей  эти  патогенны  эффективно  уничтожаются 

альвеолярными макрофагами и не вызывают развитие болезни. 

T

H

1 играют также важную роль в борьбе внутриклеточными бактериями, 

такими  как  возбудители  туберкулеза,  а  также  в  борьбе  с  некоторыми 

простейшими  (

Leishmania  и  Toxoplasma

),  паразитирующими  внутри  клеток. 

Так,  например,  микобактерии  вырабатывают  вещество,  препятствующее 

слиянию  фагосомы  и  лизосомы,  в  результате  чего  не  происходит 

внутриклеточный  киллинг  и  микроорганизмы  могут  длительное  время 

существовать  в  везикулах  макрофагов  недоступные  действию  антител  и 

антибиотиков.  Т-хелперы  1  типа  способны  уничтожать  хронически 

инфицированные  макрофаги,  выделяя  лимфотоксин  α  и  экспрессируя  FasL. 

LT-α  оказывает  прямое  цитотоксическое  действие  на  зараженные  клетки. 

FasL, связываясь с молекулой Fas на поверхности клеток-мишеней, вызывает 

их гибель.  

ИЛ-2, выделяемый T

H

1, индуцирует пролиферацию не  только  хелперов, 

но  и  цитотоксических  CD8+Т-клеток  (Т-киллеров).  Первичный  клон  Т-

киллеров  состоит  из  10-20  тысяч  клеток,  что  конечно  недостаточно  для 

эффективной  защиты  от  вирусной  инфекции,  при  которой  поражаются 

миллионы 

клеток. 

Поэтому 

необходимо 

чтобы 

CD8+лимфоциты, 

распознавшие  вирусные  антигены  на  АПК,  активно  размножались, 

источником ИЛ-2 для этого являются активированные Т-хелперы 1 типа.  

T

H

1 

выделяют 

ИЛ-3 

и 

гранулоцитарно-моноцитарный 

колониестимулирующий 

фактор 

GM-CSF, 

которые 

индуцируют 

пролиферацию  макрофагов,  гранулоцитов  и  дендритных  клеток  в  костном 

мозге,  тем  самым  увеличивая  пул  фагоцитов  на  периферии.  Под  действием 

TNF-α  и  лимфотоксина  LT-α  выделяемых  T

H

1  клетками  во  время 

воспалительного  ответа  происходит  активация  эндотелия  и  усиливается 

экспрессии  молекул  адгезии,  благодаря  которым  становится  возможной 

миграция  лейкоцитов

из  кровотока  в  ткани.  Выделяемый  T

H

1  хемокин 

125

CXCL2, является хемоаттрактантом для моноцитов/макрофагов и направляет 

эти клетки после выхода из сосуда в очаг воспаления. 

Т-хелперы  2  типа. 

Т

Н

2  активируют  В-лимфоциты  и  эозинофилы  и 

индуцируют  пролиферацию  этих  клеток,  подавляют  размножение  Т

Н

1  и 

высвобождение  цитокинов  макрофагами,  а  также  и  способствуют 

образованию плазматических клеток и переключению их на синтез IgE.  

Тимусзависимая активация В-лимфоцитов 

Активация  В-лимфоцитов  может  осуществляться  тимусзависимым  и 

тимуснезависимым  способами.  Тимусзависимая  активация  В-лимфоцитов

начинается  с  контакта  BCR  с  антигеном  и  требует  помощи  Т-клеток 

хелперов, в частности Т

FH

, Т

Н

2 и Т

Н

1. В результате активированные В-клетки 

дифференцируются  в  продуцирующие  антитела  плазматические  клетки  и  В-

клетки памяти.  

Антигенспецифичный  B-клеточный  рецептор  связывается  со  «своим» 

растворимым  антигеном  белковой  природы,  в  результате  рецептор-

ассоциированные  молекулы  Igα  и  Igβ  (аналогичные  по  функции  молекуле 

CD3 Т-клеточного рецептора) передают активирующий сигнал в ядро клетки. 

Этот  сигнал  вызывает  интернирование  комплекса  антиген-ВCR  внутрь  В-

лимфоцита,  где  антиген  подвергается  протеасомному  расщеплению,  а  его 

фрагменты  в  комплексе  с  МНС  II  класса  презентируются  на  поверхности 

клетки.  Для  того  чтобы  В-лимфоцит  активировался  и  начался  процесс 

пролиферации и дифференцировки в плазматические клетки и клетки памяти 

ему  необходимо  получить,  также  как  и  Т-лимфоциту,  несколько  сигналов. 

Первый  сигнал

В-лимфоцит  получает,  когда  его  BCR  связывается  с 

антигеном,  второй  –  в  результате  взаимодействия  костимулирующих 

молекул CD40 на В-лимфоците и CD40L на Т-клетке.  

Второй  сигнал,  необходимый  для  активации  В-лимфоцита,  возможен 

только  том  случае,  если  TCR  Т-хелпера  2  типа  распознает  антиген, 

презентированный  В-клеткой  в  комплексе  с  молекулами  МНС  II  класса.