Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

126

Только  тогда  Т-клетка  активируется  и  начнет  продуцировать  интерлейкины 

(ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6) и экспрессировать молекулу CD40L. Дополнительными 

костимуляторами, инициирующими активацию В-клеток, являются молекула 

CD30L 

на 

Т-клетке 

и 

CD30 

на 

В-лимфоците. 

Взаимодействие 

костимуляторных молекул и  Т-клеточного рецептора с комплексом антиген-

МНС  приводит  к  формированию  на  этом  участке  тесного  контакта  между 

взаимодействующими  Т-  и  В-лимфоцитами,  так  называемого 

иммунного 

синапса

.  В  образовании  иммунного  синапса  принимают  участие  также 

молекулы  адгезии  LFA-1  на  Т-лимфоците  и  ICAM  на  В-лимфоците, 

расположенные  рядом  с  костимуляторными  молекулами.  В  результате 

взаимодействия 

поверхностных 

молекул 

цитоскелет 

Т-клетки 

переориентируется в направлении сформированного синапса, благодаря чему 

Т-клетка  будет  секретировать  свои  цитокины  только  в  ограниченное 

пространство иммунного синапса. Цитокины, выделяемые эффекторными Т-

клетками,  обеспечивают  третий  сигнал  необходимый  для  пролиферации  и 

дифференцировки  В-клетки  в  плазматическую  клетку  или  клетку  памяти. 

Основную роль в активации В-лимфоцитов играет ИЛ-4, который, кроме Т

Н

2, 

могут  секретировать  фолликулярные  Т-клетки  (T

FH

),  находящиеся  в 

фолликулах  лимфатических  узлов.  ИЛ-5  и  ИЛ-6  необходимы  на  более 

поздних стадиях дифференцировки В-лимфоцитов. 

Формирование 

иммунного 

синапса, 

ограничивающего 

действие 

цитокинов  только  взаимодействующими  клетками,  а  также  необходимость 

получения  всех  3  сигналов  В-лимфоцитом  (Т-лимфоциты  проходят  более 

жесткую селекцию, чем В-клетки), предупреждает активацию и размножение 

аутореактивных клонов В-лимфоцитов.  

Ранее  полагали,  что  основной  фракцией  Т-хелперов,  активирующих  В-

лимфоциты 

являются 

T

H

2, 

поскольку 

они 

секретируют 

ИЛ-4 

и 

экспрессируют  CD40L.  В  настоящее  считается,  что  именно  фолликулярные 

Т-клетки,  даже  в  большей  степени,  чем  T

H

2  или  T

H

1,  помогают  В-

лимфоцитам  в  дифференцировке  и  синтезе  высокоаффинных  антител  в 

127

лимфоидных  фолликулах.  Дело  в  том,  что  T

FH

,  как  и  T

H

2  или  T

H

1, 

экспрессируют  необходимые  для  активации  костимуляторные  молекулы 

CD40L  и  секретируют  цитокины  характерные  как  T

H

2,  так  и  T

H

1  в 

зависимости  от  ситуации,  что  позволяет  этим  клеткам  не  только 

активировать 

пролиферацию 

В-клеток, 

но 

и 

переключать 

класс 

синтезируемых антител.  

Направление миграции активированных лимфоцитов 

Активация лимфоцитов происходит во  вторичных лимфоидных органах 

(прежде  всего  в  лимфатических  узлах  и  селезенке),  которые  имеют 

определенную организацию с отдельными зонами для В- и Т-лимфоцитов. В 

лимфоидных 

фолликулах 

(В-зоне) 

располагаются 

В-лимфоциты, 

фолликулярные  дендритные  клетки  и  фолликулярные  Т-хелперы.  В  Т-зоне 

находятся Т-клетки и интердигитальные дендритные клетки. В обеих зонах в 

небольшом  количестве  встречаются  макрофаги  и  стромальные  клетки, 

необходимые для формирования иммунного ответа.  Взаимодействие Т- и  В-

лимфоцитов происходит в краевой зоне – на границе фолликулов и Т-зоны. 

Циркулирующие в крови наивные В-клетки несут на своей поверхности 

рецептор  СХСR5.  Его  лигандом  является  хемокин  CXCL13,  секретируемый 

стромальными  и  фолликулярными  дендритными  клетками  фолликулярных 

зон  лимфатических  узлов.  Благодаря  этим  хемокинам  В-лимфоцит  попадает 

из  циркуляции  именно  в  В-зоны  лимфатических  узлов.  Миграцию  наивных 

Т-лимфоцитов  из  кровотока  во  вторичные  лимфоидные  органы  активируют 

хемокины  CCL21,  CCL19  и  CCL18,  синтезируемые  интердигитальными 

дендритными  и  стромальными  клетками  тимусзависимой  зоны  (Т-зоны) 

лимфатических  узлов,  а  также  клетками  высокого  эндотелия.  Т-клетки 

распознают  эти  хемокины  с  помощью  экспрессируемого  на  их  поверхности 

рецептора CCR7 и поэтому попадают в Т-зоны. 

Наивная  В-клетка  после  встречи  с  антигеном,  презентированным 

макрофагами  или  фолликулярными  дендритными  клетками  В-зон,  теряет 

128

СХСR5,  но  начинает  экспрессировать  CCR7,  лигандами  для  которого 

являются  хемокины  выделяемые  в  Т-зоне  лимфатического  узла  –  в 

результате  премированные  антигеном  В-клетки  мигрируют  на  границу 

фолликулярной и Т-зоны. 

Одновременно  в  Т-зоне  наивные  Т-лимфоциты  активированные 

антигеном,  который  презентируют  интердигитальные  ДК,  начинают 

пролиферировать  и  дифференцироваться,  утрачивают  рецептор  CCR7,  но 

приобретают  СХСR5.  Часть  активированных  Т-клеток  дифференцируется  в 

эффекторные  Т-лимфоциты  и  покидает  лимфатический  узел,  часть  в  T

FH

, 

которые  мигрируют  в  направлении  фолликулов  на  границу  Т-зоны  и 

фолликулярной зоны.  

На  границе  двух  зон  T

FH 

имеют  возможность  встретиться  с 

активированными  В-лимфоцитами,  несущими  на  поверхности  антигены  в 

комплексе  с  МНС  II,  распознать  свой  антиген  и  индуцировать 

презентирующую  его  В-клетку  к  пролиферации  и  дифференцировке  в 

плазматическую.  Часть  этих  дифференцирующихся  В-лимфоцитов  и 

плазматических  клеток,  секретирующих  антитела,  передвигаются  в  зону 

медуллярных шнуров 

(medullary cords

)  – место, где собирается лимфа перед 

выходом  из  лимфатического  органа,  и  формируют  там 

первичные  фокусы

. 

Плазматические  клетки  первичных  фокусов  секретируют  специфичные  для 

проникшей  инфекции  иммуноглобулины,  но  только  класса  M,  благодаря 

чему  уже на  ранних стадиях обеспечивают защиту от проникшей инфекции. 

Однако  эти  клетки  живут  относительно  недолго  и  функционируют  только  в 

течение нескольких дней.  

Другая 

часть 

пролиферирующих 

В-лимфоцитов 

вместе 

с 

ассоциированными  с  ними  Т-клетками  мигрируют  в  противоположном 

направлении  –  в 

первичные  лимфоидные  фолликулы,

  и  формируют  в  них

зародышевые 

(герминативные) 

центры.

Большая 

часть 

клеток 

в 

зародышевых центрах –  В-лимфоциты, трансформирующиеся в плазмоциты, 

доля  Т-лимфоцитов  не  превышает  10%.  Лимфоидные  фолликулы  в  которых 

129

есть 

зародышевые 

центры, 

называются 

вторичными 

лимфоидными 

фолликулами. 

В герминативных  центрах В-лимфоциты дифференцируются  в 

В-клетки памяти и плазматические клетки, секретирующие высокоаффинные 

антитела. Герминативные центры увеличиваются в размерах до тех пор, пока 

реализуется  иммунный  ответ  против  конкретной  инфекции.  После 

элиминации  инфекционного  агента  эти  центры  исчезают.  Плазматические 

клетки 

из 

функционирующих 

зародышевых 

центров 

покидают 

лимфатический  узел  с  эфферентной  лимфой  и  мигрируют  в  костный  мозг. 

Здесь  они  получают  необходимые  для  их  выживания  сигналы  от 

стромальных  клеток  костного  мозга  и  становятся  долгоживущими.  Именно 

эти плазматические клетки являются  источником  высоко аффинных антител 

преимущественно  класса  G,  которые  поддерживают  стабильный  уровень 

антител  в  сыворотке  крови.  В-клетки,  активированные  в  герминативных 

центрах  слизистых  оболочек,  секретируют  преимущественно  IgA  и,  как 

правило, остаются в пределах лимфоидной ткани слизистых оболочек. 

Клетки-памяти 

также 

образуются 

в 

зародышевых 

центрах 

лимфатических 

узлов. 

Они 

живут 

очень 

долго, 

экспрессируют 

поверхностные  иммуноглобулины,  но  практически  не  секретируют  антител 

до новой встречи со своим антигеном. 

Плазматические клетки. Переключение классов антител 

Плазматические 

клетки  представляют  собой 

конечную  стадию 

дифференцировки  В-лимфоцитов  и  имеют  короткий  период  жизни  (3-5 

дней).  Основная  функция  этих  клеток  –  синтез  и  секреция  антител 

специфичных 

одному 

определенному 

антигену. 

Переключение 

плазматических  клеток  с  синтеза  одного  класса  антител  на  другой 

происходит под влиянием цитокинов (таблица 10). 

В  норме  плазматические  клетки  в  отсутствие  инфекции  под  влиянием 

TGF-β  продуцируют  преимущественно  IgA.  В  самом  начале  инфекционного 

процесса  В-лимфоциты  (прежде  всего  В

1

-лимфоциты  –  их  особенности 

130

описаны в разделе «Врожденный иммунитет») начинают продуцировать IgM. 

Когда  появляются  Т-хелперы  2  типа,  под  влиянием  ИЛ-4,  угнетается 

продукция  IgM,  а  плазматические  клетки  начинают  секретировать 

преимущественно  IgE  и  в  меньшем  количестве  –  IgG

1 

и  IgG

4

. 

Образовавшиеся  Т-хелперы  1  типа  и  Т-киллеры  выделяют  ИФ-γ,  который 

подавляет синтез IgM и IgE, но стимулирует образование IgG

1 

и IgG

3

.  

Таблица 10 – Влияние цитокинов на класс секретируемых антител

IgM 

IgE 

IgG

1

IgG

2

IgG

3

IgG

4

IgA 

ИФ-4 

↓ 

↑↑ 

↑ 

↑ 

ИФ-γ 

↓ 

↓ 

↑↑ 

↑ 

TGF-β 

↓ 

↑ 

↑↑ 

ИЛ-21 

↑ 

Стимуляция на посттранскрипционном уровне  

ИЛ-10 

↑ 

↑ 

↑ 

↑ 

↑ 

ИЛ-6 

↑ 

↑ 

ИЛ-5 

↑ 

ИЛ-13 

↑ 

По  мере  элиминации  инфекционных  агентов  значительно  уменьшается 

количество  активированных  Т-  и  В-лимфоцитов.  В  результате  снижается 

образование  ИФ-γ,  ИЛ-4,  и  нарастает  концентрация  TGF-β,  который  в  свою 

очередь подавляет продукцию IgM, IgG

1,3,4  

и IgE, но стимулирует синтез IgA 

и, в меньшей степени, IgG

2

. Восстанавливается «покой», иммунный ответ на 

проникшие  патогены  завершается.  В  отсутствие  антигенов  новые 

плазматические  клетки не образуются, иммуноглобулины не синтезируются, 

а  уже  имеющиеся  постепенно  распадаются.  IgМ,  IgЕ,  IgА,  IgG

4

,  IgG

2

  имеют 

короткую  жизнь  (период  их  полувыведения  составляет  от  2  до  5  суток). 

Однако  даже  у  клинически  здорового  человека  в  крови  можно  определить 

IgM  в  концентрации  –  1,5-2,5 г/л  и  IgA  –  2-5 г/л.  Наличие  этих  антител  –