Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

116

АПК. Этот процесс называется 

премирование Т-лимфоцитов

.  Наивная Т-

клетка, получившая первый сигнал, активируется.



Второй  сигнал  Т-клетка  получает  в  результате  взаимодействия 

костимулирующих  молекул  на  АПК  с  их  лигандами  на  Т-клетках. 

Благодаря поступлению 2-го сигнала Т-клетка становится долгоживущей. 

Лимфоцит, получивший 1-й сигнал, но лишенный 2-го обычно гибнет.



Третий  сигнал  обеспечивают  цитокины,  контролирующие  конечную 

дифференцировку Т-клеток в разные типы эффекторных клеток. 

Т-лимфоцит,  получивший  все  три  сигнала,  активируется,  начинает 

дифференцироваться и пролиферировать. 

В  результате  взаимодействия  TCR  наивного  Т-лимфоцита  со  «своим» 

антигеном, презентированным АПК, молекула CD3, ассоциированная с TCR, 

передает  сигнал  о  произошедшем  взаимодействии  в  ядро  клетки,  вызывая 

экспрессию  генов  цитокинов  –  происходит  активация  Т-лимфоцита.  Далее 

необходим 

дополнительный 

сигнал, 

возникающий 

в 

результате 

взаимодействия корецепторных молекул, экспрессируемых Т-лимфоцитами и 

АПК.  Костимуляция  не  связана  с  распознаванием  антигена,  а  лишь 

сопутствуют этому процессу,  усиливая сигнал, передаваемый от TCR в ядро 

клетки. Основную роль в осуществлении костимуляции отводят имеющимся 

на  всех  АПК  молекулам  CD80/CD86,  которые  взаимодействуют  с 

молекулами  CD28  на  Т-лимфоцитах.  Менее  значимые  активирующие 

сигналы  наивные  Т-лимфоциты  получают  в  результате  взаимодействия 

других  пар  корецепторных  молекул.  Например,  CD27  на  наивных  Т-

лимфоцитах с CD70 на дендритных клетках, 4-IBB на Т-клетках с 4-IBBL на 

активированных АПК, QX40 и QX40L и др.  

Наивные  Т-лимфоциты  экспрессируют  низкоаффинные  рецепторы  к 

ИЛ-2,  представленные  двумя  полипептидными  цепями.  Получив  1-й  и  2-й 

сигналы,  активированный  наивный  Т-лимфоцит  не  погибает,  начинает 

секретировать  ИЛ-2  и  синтезировать  третьею  цепь,  которая  делает  рецептор 

к  ИЛ-2  высокоаффинным  (CD25).  Все  CD4+  клетки  на  ранних  стадиях 

117

дифференцировки  продуцируют  ИЛ-2.  Связывание  ИЛ-2  с  собственными 

CD25  инициирует  дифференцировку  и  пролиферацию  активированных  Т-

лимфоцитов. За один день из одной Т-клетки получается 4, а за 10 дней 1000 

новых клеток, несущих идентичные TCR.  

Распознавание  Т-клетками  антигена  в  отсутствие  костимуляции 

приводит  не  к  активации,  а  к  анергии,  либо  гибели  в  результате  апоптоза. 

Этот  механизм  имеет  большое  значение  в  предотвращении  развития 

аутоиммунных  реакций.  Дело  в  том,  что  клетки  периферических  тканей 

презентируют на своей поверхности в комплексе с молекулами МНС I класса 

собственные  антигены.  Дендритные  клетки  также  могут  презентировать 

собственные  антигены  в  комплексе  с  молекулами  обоих  классов  МНС. 

Однако клетки периферических тканей не экспрессируют костимулирующие 

молекулы,  а  ДК  в  отсутствие  микробных  антигенов  экспрессируют  их  в 

минимальном  количестве.  Поэтому  потенциально  аутореактивные  наивные 

Т-клетки,  которые,  несмотря  на  центральную  селекцию,  все-таки  попадают 

на периферию и распознают аутоантигены из-за отсутствия костимуляции, в 

конечном счете, станут анергичными, погибнут или превратятся в Treg. 

Второй 

сигнал 

может 

быть 

модифицирован 

другими 

костимулирующими молекулами. 



Молекула  ICOS  (от  англ.  Inducible  costimulator)  на  Т-лимфоцитах 

связывается со своим лигандом ICOSL на активированных АПК и, также 

как и молекула СD28, может управлять пролиферацией Т-клеток. Однако 

ICOS  в  отличие  от  СD28  не  индуцирует  синтез  ИЛ-2,  но  может 

активировать синтез других цитокинов, таких как ИФ-γ или ИЛ-4. 



Другая  молекула,  которая  может  связываться  с  СD80/86  на  АПК  это 

CTLA-4.  Она  имеет  в  20  раз  большую  силу  связывания  с  СD80/86,  чем 

СD28.  В  результате  взаимодействия  CTLA-4  и  СD80/86  происходит 

подавление  синтеза  ИЛ-2  и  пролиферативной  активности  Т-лимфоцитов. 

Активированные  посредством  молекулы  СD28  Т-лимфоциты  начинают 

118

экспрессировать  большое  количество  CTLA-4  и  становятся  менее 

чувствительными к стимуляции АПК, чем наивные Т-клетки. 

Спустя  4-5  дней  быстрой  пролиферации  индуцированной  ИЛ-2,  Т-

клетки дифференцируются в различные 

эффекторные Т-лимфоциты.

Наивные  Т-клетки,  несущие  на  своей  поверхности  молекулу  CD8+, 

дифференцируются  в

  CD8+  цитотоксические  Т-лимфоциты

  (Т-киллеры). 

Эффекторные CD8+ клетки при активации секретируют TNFα, лимфотоксин-

α (LTα), ИФ-γ, а также синтезируют и накапливают в специальных гранулах 

особые 

цитотоксические 

вещества 

(гранзимы 

и 

перфорины), 

высвобождаемые 

при 

контакте 

с 

вирусинфицированной 

клеткой 

презентирующей  вирусные  антигены  в  комплексе  с  МНС  I  класса.  На 

поверхности  цитотоксических  Т-клеток  экспрессируются  эффекторные 

молекулы  FasL,  которые  при  взаимодействии  с  молекулами  Fas  на  других 

клетках вызывают их апоптоз. 

Наивные  CD4+  Т-клетки  могут  дифференцироваться  в  несколько  видов 

эффекторных  Т-лимфоцитов: 

Т-хелперы  1  типа

  (T

H

1), 

Т-хелперы  2  типа

(T

H

2), 

Т-хелперы  17

  (T

H

17),  а  также 

регуляторные  Т-клетки

  (iTreg),  и 

фолликулярные  хелперные  Т-лимфоциты

  (T

FH

).  Тип  эффекторныхCD4+  Т-

лимфоцитов определяет3-й (цитокиновый) сигнал (см. таблицу 9).  

Таблица  9  –  Влияние  3-го  сигнала  на  формирование  разных  видов 
эффекторных СD4+ Т-клеток 

3-й сигнал 

TGF-β 

ИЛ-6 

TGF-β, 

ИЛ-6, 23 

ИЛ-12, ИФ-γ 

ИЛ-4 

Эффекторные 
клетки  

iTreg 

T

FH

T

H

17 

T

H

1 

T

H

2 

Цитокины 
эффекторных 
клеток 

TGF-β, 
ИЛ-10, 
GM-CSF 

ИЛ-21, 
ICOS 

ИЛ-6, 17, 
ФНО, 
CXCL1 

ИФ-γ, ИЛ-2, 3, 

ФНОβ, LTα, GM-
CSF, CXCL2 

ИЛ-4, 5, 3, 13, 
10, TGF-β, 
GM-CSF, 
CCL11, 17 

Другие 
продукты  

CD40L, FasL 

CD40L 

119

Какой  именно  цитокиновый  сигнал  получит  наивный  Т-лимфоцит  в 

процессе дифференцировки, зависит от конкретной ситуации.  

В  отсутствии  инфекции

эпителиальные  и  дендритные  клетки 

синтезируют  в  больших  количествах  трансформирующий  фактор  роста  β 

(TGF-β,от  англ.  –transforming  growth  factor).  В  этих  условиях  наивные  CD4+ 

Т-клетки, 

распознавшие 

свой 

антиген, 

начинают 

экспрессировать 

транскрипционный фактор FoxP3 и становятся 

регуляторными Т-клетками

(iTreg),  характеризующимися  также  высоким  уровнем  экспрессии  молекул 

CD25,  CTLA-4,  и  L-селектина  (обеспечивает  хоминг  лимфоцитов  в 

лимфоидные  органы).  Регуляторные  Т-клетки  (CD4+CD25+FoxP3+Treg) 

составляют 10-15% всех CD4+ клеток на периферии.  

Таким  образом,  iTreg  образуются,  когда  в  окружающей  среде 

присутствует  TGF-β,  но  отсутствует  ИЛ-6  и  другие  провоспалительные 

цитокины  (ИЛ-12,  ИЛ-8).  Образовавшиеся  регуляторные  клетки  сами 

начинают  синтезировать  TGF-β  и  ИЛ-10  –  медиаторы,  тормозящие  все 

иммунные  процессы,  в  том  числе  образование  других  видов  эффекторных 

клеток, а также подавляющие активность макрофагов. 

Если  в  организм  проникает  инфекция,  макрофаги  и  дендритные  клетки 

фагоцитируют  патогены  и  начинают  выделять  ИЛ-6,  ИЛ-1  и  ФНО-α. 

Дендритные  клетки  на  ранних  стадиях  проникновения  инфекции  кроме 

провоспалительных  цитокинов  продолжают  секретировать  TGF-β  (ИЛ-12 

синтезируется  ими  на  этом  этапе  только  в  небольшом  количестве).  Таким 

образом, на дифференцирующиеся Т-клетки одновременно действуют TGF-β, 

и  ИЛ-6  –  в  результате  наивные  Т-клетки,  распознавшие  антиген,  начинают 

экспрессировать  транскрипционный  фактор  RORγt  и  становятся 

T

H

17  -

лимфоцитами

.  ЭффекторныеT

H

17  мигрируют  из  лимфатических  узлов  к 

месту  проникновения  инфекции  и  секретируют  ИЛ-6,  ИЛ-17  и  некоторые 

другие  цитокины.  Под  влиянием  ИЛ-17  стромальные  (фибробласты)  и 

эпителиальные  клетки  окружающих  тканей  начинают  синтезировать 

120

хемокины  CXCL8  и  CXCL2,  привлекающие  в  воспалительный  очаг 

нейтрофилы 

и 

моноциты, 

гранулоцитарно-макрофагальный 

колониестимулирующий 

фактор 

GM-CSF, 

который 

стимулирует 

пролиферацию  гранулоцитов  и  моноцитов  в  костном  мозге,  а  также  ИЛ-6. 

Кроме  того  T

H

17  выделяют  ИЛ-22,  который  вместе  с  ИЛ-17  действует  на 

рецепторный  аппарат  клеток  кишечника,  легких  и  кожи,  стимулируя  синтез 

антимикробных  пептидов,  тем  самым  усиливая  защитные  факторы 

врожденного иммунитета.  

Провоспалительные  цитокины,  накапливающиеся  в  среде,  подавляют 

продукцию  TGF-β.  Под  влиянием  ИЛ-6  из  премированных  антигеном 

наивных  Т-лимфоцитов  начинают  образовываться 

фолликулярные  Т-

лимфоциты

  (T

FH

)  Образовавшиеся  T

FH 

выделяют  ИЛ-21  и  экспрессируют 

молекулы ICOS, необходимые для созревания В-клеток.  

Таким  образом,  имеется  определенная  стадийность  синтеза  разных 

эффекторных  Т-лимфоцитов.  До  момента  инфицирования  в  организме 

синтезируются  только  регуляторные  Т-лимфоциты.  Когда  в  организм 

проникают  патогены,  сначала  начинают  образовываться  Т

H

17,  а  потом  T

FH

. 

Позднее  ДК,  макрофаги  и  некоторые  другие  клетки  иммунной  системы 

продуцируют  цитокины,  способствующие  образованию  либо  T

H

1  (ИЛ-12  и 

ИФ-γ)  либо  T

H

2  (ИЛ-4)  и  одновременно  подавляющие  трансформацию 

наивных лимфоцитов в другие виды эффекторных Т-клеток. 

Дифференцировку 

Т-хелперов  1  типа 

индуцирует  ИФ-γ,  важным 

источником  которого  являются  натуральные  киллеры  и  цитотоксические 

CD8+  Т-лимфоциты,  а  также  ИЛ-12,  продуцируемый  в  большом  количестве 

дендритными  клетками  и  макрофагами,  актированными  в  результате 

фагоцитоза проникших патогенов. Образовавшиеся эффекторные T

H

1 клетки 

сами синтезируют большие количества ИФ-γ и LT-α, тем самым поддерживая 

дифференцировку наивных Т-лимфоцитов в T

H

1. 

ИЛ-4 

является 

наиболее 

мощным 

триггером, 

индуцирующим 

дифференцировку премированных антигеном наивных клеток в 

Т-хелперы 2