Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

111

Лимфоциты, 

продвигаясь 

между 

отростками 

дендритных 

и 

эпителиальных  клеток,  взаимодействуют  своими  TCR  с  комплексами 

аутоантиген-МНС.  Лимфоцит,  TCR  которого  распознал  антиген,  является 

потенциально  аутореактивным.  CD8+клетка  в  этом  случае  подвергается 

апоптозу, CD4+лимфоцит превращается в регуляторную Т-клетку (Тreg). Эти 

клетки  наряду  с  молекулами  CD4  экспрессируют  на  своей  поверхности 

большое  количество  молекул  CD25  и  транскрипционный  фактор  FoxP3  (от 

англ.  forkhead-family  transcription  factor).  Процесс  элиминации  потенциально 

аутореактивных клеток в тимусе носит название 

отрицательная селекция

. 

Лимфоциты,  TCR  которых  провзаимодействовали  с  молекулами  МНС, 

но не распознали аутоантигены, пролиферируют в медуллярной зоне тимуса, 

в результате чего образуются первичные клоны СD4+ и СD8+ клеток. Клон – 

потомство  одной  клетки.  Из  одного  Т-лимфоцита,  прошедшего  тимическую 

селекцию  формируется  клон  размером  10-20  тысяч  клеток.  Ген  TCR, 

формирующийся в результате реаранжировки «зародышевых» генов и сдвига 

рамки считывания, закрепляется и больше не изменяется, и все клетки клона 

имеют  идентичные  TCR.  Эти  вновь  образовавшиеся  клетки,  еще  не 

контактировавшие с антигеном за пределом тимуса, носят название наивные 

(virgin) Т-лимфоциты.  

Периферическая  селекция  Т-клеток.

  Дальнейшая  судьба  наивных  Т-

лимфоцитов зависит  от  того найдут ли  они свой антиген или нет.  Встретить 

свой  антиген  наивные  Т-лимфоциты  могут  в  периферических  лимфоидных 

органах 

(лимфатических 

узлах, 

селезенке 

или 

лимфоидной 

ткани 

ассоциированной со слизистыми) куда они, как и В-лимфоциты, попадают из 

кровотока,  благодаря  экспрессии  на  их  поверхности  соответствующих 

молекул  адгезии.  Из  лимфоидной  ткани  по  выносящим  лимфатическим 

протокам  клетки  попадают  обратно  в  кровь  и  все  повторяется.  За  сутки 

каждый  лимфоцит  может  пройти  несколько  таких  циклов  рециркуляции. 

Если  за  4-7  дней  TCR  наивного  лимфоцита  не  провзаимодействует  с 

антигеном  –  запустится  процесс  апоптоза  и  «бесполезный  лимфоцит» 

112

погибнет.  Если  наивный  Т-лимфоцит  распознал  антиген,  он  становится 

нулевым Т-лимфоцитом, похожим по фенотипу на наивный, и отличающийся 

от  последнего  только  продолжительностью  жизни  (нулевые  клетки  живут 

более 1 года). 

В  целом  система  периферической  селекции  позволяет  эффективно 

избавляться  от  «бесполезных»  лимфоцитов,  но  дает  сбой  у  детей  раннего 

возраста.  Её  несостоятельность  наглядно  демонстрируют  особенности 

картины  периферической  крови  у  детей  первых  лет  жизни  (возрастная 

динамика  содержания  нейтрофилов  и  лимфоцитов,  их  «перекресты»  в 

лейкоцитарной  формуле).  Очевидно,  что  недавно  родившийся  ребенок  еще 

не  контактировал  почти  ни  с  какими  патогенами,  а  значит  его  дендритные 

клетки практически не презентируют антигены, следовательно, большинство 

наивных Т- и В-лимфоцитов у них погибают, так и не встретив свой антиген. 

Гибель  лимфоцитов  стимулирует  их  продукцию.  Поэтому  у  детей  раннего 

возраста  абсолютное  количество  лимфоцитов  в  4-5  раз  больше,  чем  у 

взрослых,  но  в  большинстве  своем  это  наивные  лимфоциты  и  адаптивный 

иммунитет  в  таком  возрасте  работает  плохо.  Более  подробно  это  описано  в 

разделе «Формирование иммунной системы в процессе онтогенеза». 

Адаптивный ответ при внеклеточных инфекциях 

Все  события  ранней  противоинфекционной  защиты  (врожденного 

иммунитета) осуществляются локально, в месте проникновения инфекции на 

протяжении  первых  3-5суток  от  момента  инфицирования.  Мобилизация 

средств  обороны  врожденного  иммунного  ответа  позволяет  контролировать 

распространение  патогенов  и  обеспечивает  сдерживание  инфекции. 

Механизмы  врожденного  иммунитета  всегда  реализуются  строго  по  одному 

сценарию.  Ответ  не  зависит  от  того  встречался  ли  ранее  организм  с  данной 

инфекцией  –  участники  процесса  всегда  работают  совершенно  одинаково  и 

борьба  с  внедрившимся  инфекционным  агентом  начинается  немедленно 

113

путем  активации  комплемента,  распознавания  общих  для  многих  патогенов 

молекулярных  паттернов  с  помощью  специальных  рецепторов  врожденной 

иммунной системы, и инициализации воспалительных реакций.  

Параллельно  с  активацией  врожденного  иммунитета  запускаются 

механизмы  специфической  иммунной  защиты,  представляющие  следующую 

линию  обороны  от  внедрения  внешних  агентов  – 

адаптивный  иммунный 

ответ

. Адаптивный (приобретенный) иммунитет отличается от врожденного 

иммунного  ответа  выраженной  антигенспецифичностью  гуморальных  и 

клеточных  факторов,  временем,  необходимым  для  развития  ответа, 

интенсивностью  проявлений,  а  также  формированием  иммунной  памяти, 

обеспечивающей эффективную защиту в случае реинфекции. 

Основными  участниками  адаптивного  иммунного  ответа  являются  Т-  и 

В-лимфоциты. Т-клетки обеспечивают развитие клеточного компонента, а В-

лимфоциты  –  специфического  гуморального  компонента  приобретенного 

иммунного  ответа.  Дендритные  клетки  и  макрофаги  являются  своего  рода 

связующим звеном между врожденным и адаптивным иммунным ответом. 

Пути  миграции  антигенпрезентирующих  клеток.  Презентация 

антигена 

Адаптивный  иммунный  ответ  инициируется  в  периферических 

лимфоидных органах – лимфатических узлах, селезенке и лимфоидной ткани 

ассоциированной  со  слизистыми.  Именно  вторичные  лимфоидные  органы 

являются  местом,  где  «коллекционируются»  антигены,  проникающие  в 

организм.  Патогены,  проникшие  в  результате  повреждений  кожных 

покровов,  фагоцитируются  и  процессируются  дендритными  клетками  и 

макрофагами,  так  называемыми  антигенпрезентирующими  клетками  (АПК), 

а  затем  их  антигены  с  АПК  попадают  в  региональные  лимфатические  узлы. 

Антигены  патогенов,  инфицирующих  слизистые  оболочки,  точно  также  с 

помощью  АПК  доставляются  в  мукозальную  лимфоидную  ткань,  такую  как 

Пейеровы  бляшки,  миндалины  и  другие  лимфоидные  фолликулы 

Lamina 

114

propria

.  Антигены,  появляющиеся  в  кровотоке,  улавливаются  АПК 

селезенки. Механизмы  развития иммунного ответа в  лимфатических  узлах  и 

селезенке  в  целом  не  отличаются.  Аналогичные  процессы  происходят  в 

мукозальной  лимфоидной  ткани,  но  с  некоторыми  особенностями, 

касающимися миграции эффекторных клеток (см. раздел «Защитная система 

слизистых  оболочек  и  кожи»).  Профессионально  презентируют  антигены  Т-

лимфоцитам  три  вида  клеток  –  дендритные  клетки,  макрофаги  и  В-

лимфоциты  (здесь  и  далее  в  этой  главе  речь  идет  о  В

2

-лимфоцитах). 

Особенности разных АПК приведены в таблице 8.  

Таблица 8 – Особенности антигенпрезентирующих клеток 

Дендритная клетка 

Макрофаг 

В

2

-лимфоцит 

Захват антигена  Макропиноцитоз и 

фагоцитоз 

Макропиноцитоз 
и фагоцитоз 

Связывание BCR 

Экспрессия MHC  Низкая на незрелых, 

высокая на зрелых 
клетках (в 
лимфоидной ткани) 

Индуцируется 
бактериями и 
цитокинами  
(от – до +++) 

Высокая, 
усиливается при 
активации  
(от +++ до ++++) 

Способность к 
костимуляции 

Высокая у зрелых 
клеток 

Индуцибельная 
(от – до +++) 

Индуцибельная 
(от – до +++) 

Локализация 

Повсеместно 

Лимфоидная и 
соединительная 
ткани, полости 

Лимфоидная 
ткань, кровь  

Эффект 

Премирование и 
активация наивных Т-
клеток 

Активация 
макрофагов 

Получают помощь 
от T-клеток 

Макрофаги  и  В-лимфоциты  презентируют  антигены  с  целью  получить 

помощь  от  эффекторных  Т-клеток  в  реализации  иммунного  ответа.  Главная 

цель  презентации  антигена  дендритными  клетками  это  активация  и 

стимуляция 

дифференцировки 

наивных 

Т-клеток. 

Нагруженные 

фагоцитированными антигенами ДК мигрируют с периферии в региональные 

лимфатические  узлы.  В  процессе  миграции  они  созревают,  на  их 

поверхности значительно  усиливается экспрессия костимуляторных молекул 

CD80/CD86  (B7.1/В7.2)  и  молекул  МНС  I  и  II  классов,  в  комплексе  с 

115

которыми  ДК  могут  презентировать  антигены,  как  бактерий,  так  и  вирусов. 

Макрофаги  это  резидентные  тканевые  клетки.  Главная  их  функция 

фагоцитировать  погибшие  клетки,  а  также  фагоцитировать  и  уничтожать 

проникающие  в  организм  патогены.  Однако  последние  не  редко  имеют 

защитные  механизмы  и  могут  избегать  внутриклеточный  киллинг,  в  этом 

случае  макрофагу  для  уничтожения  патогенов  требуется  помощь  хелпера. 

Покоящиеся  макрофаги  экспрессируют  на  своей  поверхности  лишь 

небольшое  количество  молекул  МНС  II  типа  и  не  экспрессируют  молекулы 

CD80/CD86.  Экспрессия  МНС  и  CD80/CD86  усиливается  после  поглощения 

этими клетками патогенов. Особенностью В-лимфоцитов является то, что для 

презентации  им  требуются  растворимые  антигены.  С  помощью  своих 

рецепторов  они  связывают  такие  антигены,  интернируют  комплекс  антиген-

BCR  внутрь  клетки,  в  везикулах  комплекс  процессируется,  антигены 

связываются  с  молекулами  МНС  II  класса  и  транспортируются  на 

поверхность  клетки.  Экспрессия  костимуляторных  молекул  CD80/CD86  на 

лимфоцитах изначально низкая и также индуцируется патогенами.  

Мигрировавшие  в  лимфатические  узлы  АПК,  располагаются  в  разных 

зонах.  Дендритные  клетки  заселяют  так  называемые  Т-зоны,  то  есть 

практически  весь  лимфатический  узел  за  исключением  фолликулов.  В-

лимфоциты 

сосредотачиваются, 

главным 

образом, 

в 

фолликулах 

лимфатических  узлов  (В-зонах).  Макрофаги  могут  встречаться  в  разных 

зонах  лимфатического  узла,  но  наибольшее  их  количество  сосредоточено  в 

местах наиболее вероятной встречи с инфекцией – в подкапсульной зоне и в 

портальной части, куда поступает лимфа непосредственно с периферии. 

Активация Т-лимфоцитов. 

Для  активации  наивного  Т-лимфоцита,  во  вторичном  лимфоидном 

органе необходимо, чтобы Т-клетка получила 3 сигнала. 



Первый  сигнал  наивный  Т-лимфоцит  получает,  когда  распознает  своим 

TCR  антиген,  презентированный  в  комплексе  с  молекулами  МНС  на