Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

136

Когда  с  антигенами  микроорганизмов  связываются  IgG

3

  или  IgG

1

,

,

обладающие выраженной способностью к взаимодействию с комплементом и 

с  Fc-рецепторами  эффекторных  клеток,  связывание  и  нейтрализация  могут 

служить  прологом  к  другим  более  радикальным  эффекторным  механизмам, 

приводящим к элиминации носителей этих антигенов.  

Опсонизация. 

Связывание  антител  с  поверхностными  антигенами

микроорганизмов – опсонизация – мощный активатор фагоцитоза. Антитела, 

покрывают  поверхность  патогенов,  а  их  свободные  Fc-фрагменты  легко 

распознаются 

Fc-рецепторами 

фагоцитов 

(макрофагов, 

нейтрофилов, 

дендритных  клеток).  Опсонизация  микроорганизмов  –  основная  функция 

IgG

1

  и  IgG

3

.  Кроме  того  иммуноглобулины  этих  подклассов  армируют 

натуральные  киллеры.  В  норме  натуральные  киллеры  не  атакуют  бактерии, 

они  уничтожают  клетки  инфицированные  вирусами  или  опухолевые  клетки. 

Но в том случае, если бактериальная клетка опсонизирована IgG

1 

или IgG

3

, то 

NK  связываясь  своими  рецепторами  FcγRIII  (СD16)  с  Fc-фрагментами 

антител, активизируется и убивает микроорганизмы.  

Активация  комплемента.

  После  фиксации  антител  на  микробной 

клетке  активация  комплемента  по  классическому  пути  обеспечивает  гибель 

патогенов  в  результате  формирования  мембрано-атакующего  комплекса, 

разрушающего  оболочку  микробной  клетки,  или  в  результате  активации 

фагоцитоза. Некоторые белки системы  комплемента являются опсонинами и 

распознаются  рецепторами  к  компонентам  комплемента  экспрессированных 

на фагоцитах, другие белки СК являются хемоаттрактантами для фагоцитов. 

Самый  «мощный»  активатор  СК  –  IgM,  несколько  слабее  активируют 

комплемент по классическому пути IgG

3 

и IgG

1

. Однако IgG

1 

секретируется в 

количествах  намного  превышающих  количество  IgM.  На  долю  IgG

1 

приходится 

более 

50% 

общего 

содержания 

сывороточных 

иммуноглобулинов,  поэтому  в  целом  вклад  Ig  подкласса  G

1 

в  процесс 

активации  комплемента  достаточно  значим.  Антитела  IgG

4

  и  IgA  обладают 

137

очень низкой комплемент активирующей активностью, антитела класса Е не 

способны активировать комплемент. 

IgE  и  IgD  существенно  рознятся  по  своим  свойствам  от  антител 

остальных классов. Основной функцией IgE является сенсибилизация тучных 

клеток,  что  играет  важную  роль  защите  против  гельминтов  и  некоторых 

паразитарных инфекций. Назначение IgD до сих пор остается неясным. 

Иммунологическая память 

Второе  важное  свойство  адаптивного  иммунитета  это  образование 

клеток  памяти  (CD4+,  CD8+  и  В-лимфоцитов),  которые  обеспечивают 

быстрый и эффективный ответ при реинфекции. 

Как  было  описано  выше,  спустя  некоторое  время  после  запуска 

адаптивного иммунного ответа на инвазию патогена, количество активных В- 

и  Т-лимфоцитов,  специфичных  к  антигенам  данного  инфекционного  агента, 

существенно  увеличивается.  Из  числа  всех  вновь  образованных  В-

лимфоцитов  часть  дифференцируется  в  короткоживущие  плазматические 

клетки,  благодаря  которым  в  крови  создастся  высокий  титр  специфических 

долгоживущих  IgG.  Оставшиеся  В-лимфоциты  становятся  клетками  памяти. 

Аналогично  и  Т-клетки.  Часть  Т-лимфоцитов  новой  генерации  подвергается 

апоптозу  после  реализации  своей  функции,  остальные  Т-клетки  становятся 

клетками памяти.  

Клетки  памяти  имеют  большую  продолжительность  жизни,  что 

обеспечивает 

длительное 

сохранение 

иммунитета 

к 

возбудителям 

перенесенных  инфекционных  заболеваний.  Точно  неизвестно,  сколько  они 

живут,  но  предполагается,  что  способность  вырабатывать  антитела  против 

антигена, с которым встречались, эти клетки сохраняется в течение 60 лет.  

Из  локальных  герминативных  центров  образовавшиеся  клетки  памяти 

поступают  в рециркуляцию и постепенно рассеиваются по всему организму. 

И  если  первичный  клон  лимфоцитов,  специфичных  конкретному  антигену, 

был  очень  небольшим  и  составлял  всего  10-20  тысяч  клеток,  то  в  итоге 

138

адаптивного иммунного ответа  количество специфических для данного  вида 

инфекции  Т-  и  В-лимфоцитов  (клеток  памяти)  будет  исчисляться  уже  не 

тысячами,  а  миллионами  (до  10

8

)  клеток,  и  представлены  они  будут  во  всех 

лимфоидных органах организма. При этом количество клонов снизится с 10

6 

(для наивных клеток) до 10

3

 (для клеток памяти). 

Широкая  распространенность  клеток  памяти  в  организме  и  их  большое 

количество способствует быстрому  распознаванию инфекционных агентов  и 

активной  мобилизации  факторов  специфической  иммунной  защиты  при 

повторном  инфицировании  (вторичный  иммунный  ответ).  И  если  темп  и 

интенсивность  IgM-ответа  примерно  одинакова  при  первом  и  повторных 

контактах с антигеном, то вторичный IgG-ответ характеризуется значительно 

более высоким темпом нарастания титра антител, более длительной фазой их 

секреции, а также большей аффинностью синтезируемых иммуноглобулинов, 

в сравнении с первичным IgG-ответом.  

Кроме  того,  во  вторичном  ответе  источником  антител  являются  В-

клетки  памяти,  уже  переключившиеся  с  IgМ  на  синтез  высокоаффинных 

антител 

других 

классов. 

Причем 

сами 

В-клетки 

памяти 

имеют 

высокоаффинные BCR, активно экспрессируют костимулирующие молекулы 

и  молекулы  MHC  II  класса,  обеспечивая  эффективное  взаимодействие  В-

лимфоцитов  с  Т-клетками  даже  при  низких  концентрациях  антигена. 

Благодаря  этому  активация  наивных  В-лимфоцитов,  и  в  целом  запуск 

механизмов  адаптивного  иммунитета  начинается  раньше,  чем  при  первой 

встрече  с  данной  инфекцией.  Таким  образом,  при  повторной  встрече  с 

инфекционными агентами IgG немедленно начнет связываться с антигенами 

и  активировать  комплемент  по  классическому  пути,  вследствие  этого  очень 

быстро 

включатся 

механизмы 

врожденного 

иммунитета. 

Так 

как 

специфичных  к данному антигену клеток памяти достаточно много, процесс 

размножения активированных лимфоцитов, занимающий при первой встрече 

недели,  существенно  сократится.  Продукция  специфичных  для  данной 

инфекции IgG в достаточно высоком титре начнется уже через 3-5 дней, что 

139

будет  способствовать  быстрой  и  эффективной  элиминации  возбудителя. 

Свойство иммунной системы, быстро и с большей эффективностью отвечать 

на  повторное  внедрение  инфекционного  агента,  является  основой 

профилактической вакцинации.  

Однако  при  отсутствии  повторного  контакта  с  возбудителем  титр 

специфичного  IgG  будет  постепенно  снижаться,  Т-  и  В-клетки  памяти,  в 

случае  отсутствия  повторных  контактов  с  возбудителем,  также  будут 

подвергаться 

апоптозу 

и 

постепенно 

их 

количество 

уменьшится. 

Следовательно,  если  речь  идет  о  редкой  инфекции,  с  которой  человек  не 

встречается  постоянно,  то  через  какое-то  время  после  первого  контакта 

адаптивный  иммунитет  к  ней  угаснет.  Именно  поэтому  многие  прививки 

требуют  ревакцинации.  В  том  же  случае,  если  организм  человека  постоянно 

обновляет  антигенный  запас,  то  происходит  что-то  вроде  естественной 

ревакцинации.  Так,  например,  вспышки  коревой  инфекции  в  популяции 

возникают  периодически,  и  мы,  имея  повторные  контакты  с  антигеном,  в 

ревакцинации против кори не нуждаемся.  

Адаптивный иммунный ответ при вирусной инфекции 

Инфицированная  вирусом  клетка,  выделяя  ИФ-α,  привлекает  к  себе  не 

только  клетки  врожденной  иммунной  системы  –  макрофаги  и  натуральные 

киллеры, но также Т-лимфоциты киллеры (цитотоксические CD8+ Т-клетки). 

Т-киллеры  посредством  своих  антигенспецифичных  TCR  распознают 

вирусные  антигены,  презентированные  на  инфицированной  клетке  в 

комплексе  с  молекулами  МНС  I  класса.  Механизм  Т-клеточного  цитолиза 

имеет  отличия  от  цитотоксичности,  вызванной  натуральными  киллерами.  Т-

киллер  уничтожает  клетку-мишень  только  после  связывания  его  TCR  со 

специфичным  антигеном  на  клетке-мишени.  При  взаимодействии  TCR  с 

антигеном,  между  CD8+лимфоцитом  и  пораженной  клеткой  формируется 

иммунный  синапс.  В  микрополость  между  взаимодействующими  клетками 

140

путем  экзоцитоза  из  CD8+клеток  секретируются  молекулы  мономерного 

перфорина и гранзимов.  Перфорин встраивается в мембрану  клетки-мишени 

и  полимеризуясь  формирует  пору,  через  которую  в  клетку-мишень 

поступают  молекулы  гранзимов.  Гранзимы  в  свою  очередь  запускают 

процесс  апоптоза  инфицированной  клетки.  В  отличие  от  цитолиза, 

вызываемого NK, который сводится к действию перфорина и гранзимов, при 

Т-клеточном  цитолизе  в  реакцию  вовлекаются  дополнительный  механизм 

индукции  апоптоза  посредством  активации  Fas-рецептора  клетки-мишени 

Fas-лигандом Т-киллера. 

Премированные  антигеном  цитотоксические  Т-лимфоциты  также 

начинают  секретировать  ИФ-γ  и  лимфотоксин-α.  Главный  эффекторный 

цитокин,  секретируемый  Т-киллерами,  ИФ-γ  способен  блокировать 

репликацию  вирусов  и  даже  приводить  к  элиминации  вирусов  в 

инфицированной  клетке  без  ее  гибели.  Кроме  этого  ИФ-γ,  как  и  ЛТ-α, 

активирует макрофаги, фагоцитирующие погибшие инфицированные клетки. 

Однако,  при  первой  встрече  с  каждым  видом  вирусов,  организм  не 

обеспечен  достаточным  количеством  цитотоксических  Т-клеток  первичного 

клона,  специфичных  антигенам  данного  вида.  Поэтому  при  первичном 

инфицировании  Т-киллеры  не  могут  обеспечить  контроль  над  всеми 

инфицированными  клетками.  Более  того,  специфичных  антител,  которые 

могли  бы  нейтрализовать  вирусы  на  внеклеточной  стадии  инфицирования, 

при  первой  встречи  с  инфекцией  еще  нет,  а  поэтому  во  внеклеточную  фазу 

вирусы  могут  достаточно  безнаказанно  циркулировать  во  внеклеточном 

пространстве,  инфицируя  новые  клетки.  Фактором,  индуцирующим 

пролиферацию  СD8+клеток  после  распознавания  антигена,  является  ИЛ-2, 

главным источником которого служат Т-хелперы 1 типа. 

Как  уже  упоминалось,  пораженные  вирусом  погибшие  клетки 

фагоцитируются  макрофагами  и  ДК.  В  результате  эти  клетки  начинают 

презентировать  на  своей  поверхности  вирусные  антигены  в  комплексе  с 

молекулами  MHC  I  и  II  класса.  СD4+  Т-клетки  распознают  антигены,