Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

146

связываются  с  VLA-4  и  LFA-1  на  Т-лимфоцитах.  Благодаря  E-селектину  в 

очаг рекрутируются нейтрофилы и моноциты. 

Особенности строения IgM и IgA 

Большинство 

классов 

иммуноглобулинов 

представляют 

собой 

мономерные  структуры,  за  исключением  IgM  и  IgA.  IgМ  может  оставаться 

мономером  в  случае  связывания  со  специфическим  Fc  рецептором  на 

клеточной  поверхности.  В  растворенном  состоянии  Fс-фрагменты  пяти 

мономерных  единиц  IgM  соединяются  между  собой  дисульфидными 

связями, 

образуя 

фигуру 

наподобие 

снежинки 

(пентамер) 

с 

ориентированными  наружу  Fab-фрагментами.  Низкая  афинность  IgM,  в 

сравнении  с  IgG,  компенсируется  высокой  авидностью  (суммарной  силой 

связывания),  которая  достигается  за  счет  пентамерной  структуры.  IgА  в 

сыворотке  крови,  в  отличие  от  IgМ,  представлены  мономерной  формой,  в 

слизистых – в виде димера (секреторная форма). 

Терминология 

Анергия.

  Отсутствие  активации  клеток  в  ответ  на  действие 

стимулирующих сигналов  называется анергией. Это явление  лежит в  основе 

иммунологической  толерантности,  в  том  числе  аутотолерантности.  Может 

развиваться, например, при активации TCR зрелых лимфоцитов в отсутствие 

костимуляции. 

Апоптоз.

  Программированная  гибель  клеток.  Основой  этой  активной 

формы гибели клетки является фрагментация ДНК. Апоптоз развивается при 

поступлении  сигналов  извне  или  вследствие  реализации  внутриклеточной 

программы  гибели.  Не  сопровождается  существенным  повышением 

проницаемости клетки и ее распадом. 

Т-клетки  памяти.

  Образуются  в  тимусзависимых  зонах  лимфоидных 

органов, имеют все основные маркеры Т-лимфоцитов, включая рецепторный 

комплекс  CD3-TCR,  вспомогательные  и  адгезивные  молекулы.  Но  наиболее 

147

четким 

признаком 

Т-клеток 

памяти 

является 

высокая 

экспрессия 

одновременно CD45RO и CD45RА (CD45RO – маркер клеток памяти). 

В-клетки 

памяти.

Эти 

лимфоциты 

экспрессируют 

на 

своей 

поверхности  иммуноглобулины  «поздних»  изотипов  –  IgG  или  IgA,  в 

отличие от не стимулированных антигеном В-лимфоцитов, которые на своей 

мембране  несут  преимущественно  IgM  и  небольшое  количество  IgD. 

Большая  продолжительность  жизни  Т-  и  В-клеток  памяти,  по-видимому, 

обусловлена повышенной экспрессией у них ингибитора апоптоза Bcl-2. 

Регуляторные  клетки. 

Treg  бывают  двух  видов:  натуральные 

регуляторные  клетки,  образующиеся  в  тимусе  и  индуцированные 

регуляторные клетки (iTreg), которые образуются из наивных CD4 клеток на 

периферии. 

Формирование иммунной системы в процессе онтогенеза 

Формирование  иммунной  системы  начинается  с  первых  дней 

эмбриональной  жизни  и  полностью  завершается  к  15-18  годам.  В 

эмбриональном периоде развития можно выделить следующие этапы: 



96 ч после оплодотворения (8 клеточных делений) – на клетках эмбриона 

начинают экспрессироваться антигены HLA класса I; 



4-5  неделя  –  в  каудальном  отделе  спланхноплевры  образуется 

полипотентная (гемопоэтическая) стволовая клетка; 



5-6 неделя – гемопоэтические стволовые клетки мигрируют в желточный 

мешочек,  печень,  и  с  этого  времени  там  определяются  все  форменные 

элементы  крови,  даже  Т-лимфоциты,  хотя  тимуса  еще  нет,  но  эпителий 

закладки тимуса уже секретирует активные тимические факторы;  



7-8 неделя – тимус заселяется Т-лимфоцитами; 



8-10 неделя – лимфоциты определяются в периферической крови; 

148



10-12  неделя  лимфоциты  проявляют  способность  к  адгезии,  реакции 

бластной трансформации на ФГА и реакции трансплантат против хозяина 

(только на ксенотрансплантаты); 



11-12  неделя  –  лейкоцитами  заселяются  селезенка  и  костный  мозг,  в 

значимых  количествах  появляется  В-лимфоциты,  за  4  последние  недели 

количество  лимфоцитов  в  тимусе  увеличивается  в  30-40  раз,  тимус 

приобретает  дефинитивное  строение.  В  заметных  количествах  начинает 

синтезироваться IgM, преимущественно в качестве групповых факторов – 

агглютининов; 



12-16  неделя  начинают  синтезироваться  фетальные  антигены  α-,  γ-,  β- 

фетопротеины  и  др.,  примерно  10  антигенов  (раково-эмбриональные 

антигены), оказывающие супрессивное действие на иммунитет матери; 



13-16  неделя  –  начинают  заселяться  лимфатические  узлы,  а  еще  позже  – 

лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой; 



с  16-20  недели  –  количественное  соотношение  Т-  и  В-лимфоцитов  в 

органах иммунной системы в целом соответствует таковому у взрослых: в 

тимусе:  Т  –  85%,  В  –  1,5%,  в  лимфатических  узлах:  Т  –  50-60%,  В  –  1-

10%,  в  селезенке:  Т  –  10%,  В  –  35%,  в  костном  мозге:  Т  –  2%,  В  –  20%. 

Однако  до  момента  рождения  в  тимусе  определяются  лишь  γδ

+

-клетки, 

имеющие ограниченные способности к распознаванию антигена; 



с  20  недели  –  на  инфицирование  плод  отвечает  выработкой  антител 

классов IgM, IgD, IgG и IgA; 



36-40 неделя – в периферической крови плода 3-6*10

9

/л лейкоцитов. 

Формирование иммунной системы не завершается к моменту рождения. 

После  рождения  на  протяжении  нескольких  недель  периферические  органы 

иммунной системы заселяется αβ

+

Т-лимфоцитами.  

У  детей  в  первые  сутки  жизни  на  содержание  нейтрофилов  и 

лимфоцитов  в  крови  оказывают  влияние,  главным  образом,  материнские 

цитокины  и  родовой  стресс.  Но  уже  к  5  суткам  регуляция  осуществляется  в 

149

основном за счет цитокинов самого ребенка. В первый месяц жизни у детей в 

1  мкл  крови  содержится  около  10  тысяч  лейкоцитов,  из  них  в  среднем  30% 

нейтрофилов  (≈3000/мкл).  У  взрослого  человека  общее  количество 

лейкоцитов  в  1  мкл  периферической  крови  приблизительно  5  тысяч,  из  них 

нейтрофилов  около  60%,  что  в  пересчете  составляет  те  же  3000  клеток  на  1 

мкл.  Таким  образом,  абсолютное  количество  нейтрофилов  на  протяжении 

всей жизни изменяется незначительно, за исключением периода с 2 до 5 лет, 

когда  число  этих  клеток  существенно  ниже,  чем  в  предыдущий  и 

последующие  возрастные  периоды  (рисунок  1).  В  тоже  время  количество 

лимфоцитов  подвержено  существенной  редукции.  У  детей  первых  месяцев 

жизни  из  общего  числа  лейкоцитов  лимфоциты  составляют  примерно  60% 

(6000  в 1 мкл),  у  взрослых  относительное содержание снижается до 30-40%, 

абсолютное – до 2000-2500 в 1 мкл.  

Рисунок 1 – Возрастная динамика абсолютного количества нейтрофилов и 

лимфоцитов (M±95% доверительный интервал) в крови (собственные данные). 

Пояснение к рисунку. Возрастные группы: 1-я – возраст менее 2 лет, 2-я – с 2 

до 5 лет, 3-я – с 5 до 9 лет, 4-я – с 9 до 12 лет, 5-я – с 12 до 14 лет и 6-я – с 14 до 18 

лет, 7-я – старше 18 лет. 

 Лимфоциты
 Нейтрофилы

1

2

3

4

5

6

7

Возрастные группы

2,2

2,4

2,6

2,8

3,0

3,2

3,4

3,6

3,8

4,0

4,2

4,4

4,6

К

о

л

-в

о

 к

л

е

то

к 

*1

0

9

150

Лимфоцитоз  у  детей  раннего  возраста  обусловлен  усиленной 

рециркуляцией,  а  также  пролиферацией  лимфоцитов  вследствие  массовой 

гибели  наивных  клеток.  Вновь  образованные  наивные  лимфоциты 

мигрируют  в  лимфатические  узлы  в  поисках  «своего»  антигена,  но  у 

новорожденного  «архивы»  пустые  и  поэтому  рециркуляторная  активность 

лимфоцитов  повышена  (из-за  укорочения  цикла  рециркуляции),  а  поскольку 

антигены  в  ЛУ  отсутствуют  –  все  без  разбору  лимфоциты  (в  том  числе  и 

потенциально  полезные)  подвергаются  апоптозу.  Таким  образом,  большая 

доля  лейкоцитов  в  крови  у  детей  раннего  возраста,  в  отличие  от  взрослых, 

представлена  наивными  лимфоцитами,  не  выполняющими  вообще  никакой 

функции  (наивные  Т-лимфоциты  не  секретируют  цитокины,  наивные  В-

лимфоциты  не  способны  трансформироваться  в  плазматические  клетки). 

Апоптоз  у  детей  раннего  возраста  идет  гораздо  более  активно,  чем  у 

взрослых  людей,  что  в  свою  очередь  еще  больше  стимулирует  образование 

новых лимфоцитов.  

В  период  с  0  до  5  лет  лимфатические  узлы  постепенно  «наполняются» 

дендритными 

клетками, 

презентирующими 

антигены, 

с 

которыми 

«встретился»  организм  ребенка  и  интенсивность  процессов  рециркуляции  и 

апоптоза  снижается.  Чем  меньше  лимфоцитов  гибнет,  тем  меньше  их 

образуется,  поэтому  уже  после  второго  года  жизни,  в  среднем  в  3  года  3 

месяца,  происходит  «второй  перекрест»  –  уравнивание  процентного 

содержания лимфоцитов и нейтрофилов (рисунок 2).  

В  период  с  12  до  14  лет  число  лейкоцитов  и  их  фракционный  состав  у 

детей достигают дефинитивных значений. 

Поздний  возраст  (позже  5  года  жизни)  второго  перекреста  (что 

характерно,  например,  для  часто  и  длительно  болеющих  детей),  может  быть 

связан  с  дефектами  фагоцитоза  и  нарушением  презентации  антигенов  в 

лимфатических  узлах,  что  индуцирует  апоптоз  наивных  клеток  и 

стимулирует пролиферацию лимфоцитов.