Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

141

презентированные  в  комплексе  с  MHC  II  класса  и  превращаются  (в  среде  с 

повышенным  содержанием  интерферона)  в  Т-хелперы  1  типа,  которые 

начинают  продуцировать  ИЛ-2  и  ИФ-γ.  Под  влиянием  ИЛ-2  начинают 

пролиферировать,  как  сами  T

H

1,  так  и  Т-киллеры,  распознавшие  антиген 

комплексе  с  молекулами  MHC  I  класса.  ИФ-γ,  секретируемый  T

H

1 

способствует  дополнительной  активации  Т-киллеров,  а  также  макрофагов  и 

NK,  усиливает  экспрессию  молекул  гистосовместимости  на  поверхности 

клеток мишеней, что еще более активирует презентацию вирусного антигена, 

а  также  обеспечивает  резистентность  здоровых  клеток  к  инфицированию 

внутриклеточным 

патогенами. 

Активированные 

макрофаги 

и 

ДК 

секретируют  ИЛ-12,  который  вместе  с  ИФ-γ  индуцирует  образование  из 

наивных Т-клеток T

H

1, а также стимулирует синтез ИФ-γ Т-киллерами. 

Параллельно  с  процессами  активации  и  пролиферации  Т-лимфоцитов 

начинает  вырабатываться  специфический  гуморальный  иммунитет

. 

В-

лимфоциты  своими  иммуноглобулиновыми  рецепторами  связываются  с 

эпитопами  поверхностных  вирусных  протеинов,  втягивают  внутрь  клетки 

вирусные  частицы  вместе  с  BCR,  расщепляют  этот  комплекс  на  отдельные 

пептиды  и  презентируют  их  с  молекулами  МНС  II  на  поверхности.  T

H

2 

распознают  вирусные  антигены  и  помогают  В-клеткам  активироваться, 

начать  процессы  пролиферации  и  дифференцировки.  Часть  вновь 

образованных  В-лимфоцитов  превращается  в  плазматические  клетки, 

секретирующие  антитела  к  поверхностным  вирусным  протеинам,  остальные 

становятся  клетками  памяти.  Плазматические  клетки  в  среде  богатой 

интерфероном  начинают  продуцировать  иммуноглобулины  класса  G, 

специфичные данному вирусному антигену.  

Через  3-6  недель  титр  специфичных  к  данной  инфекции  IgG  в  крови 

будет  уже  достаточно  высокий,  чтобы  препятствовать  внеклеточному 

распространению  вирусов.  К  этому  времени  существенно  увеличится 

количество  Т-киллеров  и  Т-хелперов,  специфичных  к  антигенам  данного 

142

возбудителя  и  способных  эффективно  элиминировать  зараженные  клетки, 

что также будет препятствовать развитию инфекционного процесса. 

Дополнительная информация  

Т

H

9- и Т

H

22-лимфоциты  

Т

H

9 

недавно 

открытая 

субпопуляция 

эффекторных 

Т

H

-клеток, 

участвующая  в  развитии  тканевого  воспаления.  Согласно  имеющимся 

сегодня  данным,  они  не  обладают  супрессорными  свойствами,  для  этих 

лимфоцитов  характерна  способность  секретировать  ИЛ-9  и  ИЛ-10.  Т

H

9 

дифференцируются  из  наивных  Т-клеток  под  воздействием  ИЛ-4  и  TGF-β. 

Было  показано,  что  ИЛ-9  совместно  с  TGF-β  могут  обеспечивать 

дифференцировку  Т

H

17,  которые,  в  свою  очередь,  начинают  продуцировать 

ИЛ-9. 

Известно, 

что 

Т

H

9 

индуцируют 

тканевое 

воспаление 

при 

аутоиммунных  заболеваниях,  их  роль  при  инфекционных  и  аллергических 

заболеваниях остается невыясненной.  

Также  в  последние  годы  была  описана  новая  субпопуляция  Т-клеток 

(Т

H

22),  которые  активно  продуцируют  ИЛ-22  и  в  очень  небольших 

количествах – ИЛ-17. Изначально считалось, что ИЛ-22, синтезируется Т

H

17, 

однако  сейчас  доказано,  что  экспрессия  ИЛ-22  Т-клетками  может  быть 

индуцирована  независимо  от  экспрессии  ИЛ-17  за  счет  активации  Т

H

22. 

Получены  данные,  что  ИЛ-22  может  оказывать  протективное  действие  в 

условиях 

экспериментального 

колита, 

стимулируя 

заживление 

эпителиальных  дефектов  и  продукцию  слизи.  Таким  образом,  регуляция 

продукции  ИЛ-22  может  быть  перспективным  направлением  в  плане 

воздействия на течение воспалительных заболеваний эпителия. 

Цитокины адаптивного иммунного ответа 

Интерлейкины. 

Эффекторные  лимфоциты  секретируют

–  ИЛ-2,  ИЛ-3, 

ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13.  

143

ИЛ-2  основной  фактор  пролиферации  и  дифференцировки  Т-клеток 

(CD4+ и CD8+). ИЛ-3 синтезируют все Т-клетки, он также является фактором 

их  дифференцировки.  ИЛ-4  –  фактор  активации  и  размножения  В-

лимфоцитов,  подавляет  секрецию  ИЛ-1,  ИЛ-6  и  ФНО,  а  поэтому  считается 

противовоспалительным  цитокином;  переключает  плазматические  клетки  на 

синтез  IgE,  IgG

1 

и  IgG

4

.  ИЛ-5  является  дифференцировочным  фактором 

эозинофилов  и  В-лимфоцитов,  усиливает  синтез  IgA,  обеспечивающего 

защиту  слизистых  оболочек.  ИЛ-7  –  основной  лимфопоэтин,  синтезируется 

стромальными  клетками  тимуса  и  костного  мозга;  ему  принадлежит  важная 

роль в дифференцировке Т-клеток в тимусе, пре-В клеток – в костном мозге. 

ИЛ-9  является  фактором  роста  активированных  клонов  Т-лимфоцитов. 

Регулирует  пролиферацию  и  дифференциацию  тучных  клеток.  Оказывает 

влияние  на  эритропоэз  и  предотвращает  апоптоз.  Главное  действие  ИЛ-10 

заключается  в  подавлении  пролиферации  и  выработки  цитокинов  T

H

1 

(действие  противоположно  эффекту  ИФ-γ),  является  синергистом  ИЛ-4  – 

усиливает пролиферацию В-клеток и синтез ими IgE и IgA. ИЛ-11 действует 

как  ИЛ-6.  ИЛ-13  –  повышает  пролиферацию  В-лимфоцитов,  схож  по 

действию с ИЛ-4. 

Трансформирующий  фактор  роста  β. 

TGF-β

продуцируется  Treg,  а 

также 

макрофагами, 

дендритными 

клетками, 

локализованными 

преимущественно  в  лимфоидной  ткани  кишечника,  эпителиальными 

клетками. 

Переключает 

В-лимфоциты 

на 

синтез 

IgA, 

подавляет 

пролиферацию 

активированных 

лимфоцитов. 

Усиливает 

синтез 

межклеточного 

матрикса, 

способствуя 

заживлению 

ран, 

обладает 

противовоспалительным действием. 

Лимфотоксин-α.

  Прежнее  название  этого  цитокина  –  фактор  некроза 

опухолей-β.  Синтезируют  лимфотоксин-α  активированные  Т-лимфоциты,  по 

спектру действия схож с ФНО-α. 

144

Функции Fc-фрагментов антител 

Выделяют 3 главные эффекторные функции Fc-фрагментов антител  

Во-первых,  они  распознается  Fc  рецепторами  (FcR),  экспрессируемыми 

на иммунных эффекторных клетках. Fc

γ

R – рецепторы для Fc-фрагмента IgG

1 

и  IgG

3 

представлены  на  макрофагах  и  нейтрофилах  и  способствуют 

фагоцитозу патогенов опсонизированных антителами этих подклассов. IgG

1 

и 

IgG

3

  имеют  большее  сродство  к  FcRs,  чем  IgG

2

.  Fc-фрагмент  IgE  имеет 

сродство  к  высокоаффинным  Fc

ε

R  представленным  на  тучных  клетках, 

базофилах  и  активированных  эозинофилах.  Присоединение  специфичных 

антигенов  к  IgE,  связавшемуся  с  Fc

ε

R,  приводит  к  активации  этих  клеток  и 

выбросу провоспалительных медиаторов. 

Во-вторых,  Fc-фрагмент  иммуноглобулинов  классов  G,  M  и  в  меньшей 

степени  A,  входящих  в  комплекс  антиген-антитело  может  связывать  С1q 

компонент 

комплемента 

и 

запустить 

активацию 

комплемент 

по 

классическому пути. 

В-третьих,  благодаря  Fc-фрагменту  возможен  активный  транспорт 

антител  в  такие  места,  куда  они  не  могут  свободно  проникать  с  помощью 

диффузии,  например,  в  секреты  слизистых  оболочек,  слезную  жидкость, 

грудное молоко (IgA), от матери через плаценту в кровоток плода (IgG

1

, IgG

3, 

в  меньшей  степени  IgG

2

).  Активный  транспорт  иммуноглобулинов  в  этих 

случаях  опосредуют  особые  неонатальные  рецепторы  (FcR

n

),  к  которым  Fc-

фрагмент указанных антител имеет сродство. 

Формирование иммунного синапса  

Не  специфичное  взаимодействие  между  Т-клетками  и  АПК  происходит 

благодаря  взаимодействию  адгезивных  молекул  LFA-1  и  CD2  с  молекулами 

ICAM  и  CD58  соответственно.  Эффекторные  Т-клетки  имеют,  в  отличие  от 

наивных  Т-лимфоцитов,  значительно  более  высокую  экспрессию  LFA-1  и 

CD2  молекул.  Связывание  посредством  описанных  молекул  непрочное,  но 

145

позволяет  Т-лимфоцитам  сканировать  поверхность  АПК  на  предмет 

презентированных  на  ней  антигенов.  Если  TCR  не  распознает  антиген  на 

поверхности  изучаемой  клетки,  Т-лимфоцит  теряет  с  ней  контакт.  В  том 

случае,  если  TCR  свяжется  с  антигеном,  презентированным  в  комплексе  с 

МНС,  сигнал  от  TCR  инициирует  усиление  адгезивного  взаимодействия  – 

начнет  формироваться  иммунный  синапс.  При  этом  во  внутренней  зоне 

синапса усиленно экспрессируются молекулы TCR, CD4, CD8, CD28, CD2, в 

наружной зоне, окружающей внутреннюю – молекулы LFA-1 и белок таллин, 

связанный  с  актиновыми  нитям  цитоскелета.  Из-за  участия  в  образовании 

иммунного  синапса  молекул  цитоскелета  одновременно  происходит 

изменение  расположения  внутренних  структур  клетки  –  микротрубочки, 

аппарат 

Гольджи 

с 

секреторными 

гранулами 

перемещаются 

и 

концентрируются  в  месте  контакта  Т-клетки  с  клеткой-мишенью.  После 

этого 

происходит 

выделение 

эффекторных 

молекул 

Т-лимфоцитов 

(цитотоксинов, цитокинов) в узкое пространство иммунного синапса.  

Хоминг лимфоцитов 

Движение  наивных  лимфоцитов  в  лимфоидные  органы  опосредовано 

взаимодействием  L-селектинов  лимфоцитов  с  андрессинами  сосудов 

лимфоидной  ткани.  Образовавшиеся  в  лимфатическом  узле  эффекторные  Т-

клетки  теряют  L-селектин,  обеспечивающий  хоминг  наивных  Т-лимфоцитов 

в лимфатические узлы, но начинают экспрессировать интегрин α

4

:β

1

 (VLA-4), 

который 

связывается 

с 

молекулами 

VCAM-1, 

экспрессируемыми 

активированным  эндотелием  под  действием  провоспалительных  цитокинов. 

Это  позволяет  эффекторным  клеткам  попасть  в  очаг  воспаления. 

Эффекторные  Т-клетки,  распознав  антиген,  начинают  секретировать 

лимфотоксин-α,  усиливающий  в  очаге  воспаления  экспрессию  эндотелием 

молекул  адгезии  (Е-селектина,  VCAM-1,  ICAM  -1),  а  также  продуцировать 

хемокин  CCL5.  Все  это  активной  миграции  в  очаг  воспаления  других 

эффекторных  клеток.  Молекулы  VCAM-1  и  ICAM-1  на  эндотелии