Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

236

лейкоцитов  в  очаг  воспаления,  а  также  индуцируют  апоптоз  лимфоцитов  и 

эозинофилов.  Таким  образом,  ГКС  имеют  широкий  спектр  действия 

(выраженное  противовоспалительное,  слабое  иммуносупрессивное)  и 

одновременного  много  побочных  эффектов,  поэтому  как  дозы,  так  и 

побочные эффекты должны тщательно контролироваться. По этой причине и 

с  целью  уменьшения  дозы,  глюкокортикостероиды  часто  комбинируют  с 

другими иммуносупрессорными препаратами. 

Значительно  более  выраженной  иммуносупрессивной  активностью  в 

сравнении  с  кортикостероидами  обладают  цитостатики,  к  которым  относят 

алкилирующие 

средства 

(циклофосфамид, 

хлорамбуцил, 

и 

др.) 

и 

антиметаболиты 

(меркаптопурин, 

азатиоприн, 

фторурацил 

и 

др.). 

Представители  этих  групп  применяются  в  настоящее  время  как 

иммунодепрессанты.  Однако  эти  препараты  не  обладают  избирательностью 

действия,  и  их  применение  может  сопровождаться  побочными  явлениями. 

Они подавляют продукцию интерферона, угнетают кроветворение (приводя к 

лейкопении,  тромбоцитопении,  анемии  и  даже  панцитопении),  возможно 

понижение  общих  защитных  функций  организма,  активация  вторичной 

инфекции,  развитие  септицемии,  при  длительном  применении  они  могут 

способствовать 

развитию 

злокачественных 

новообразований. 

К 

иммунодепрессантам  с  селективным  действием  относятся  циклоспорин  А  и 

такролимус,  которые  ингибируют  в  клетке  действие  кальциневрина,  что 

приводит к блокаде продукции ИЛ-2 и пролиферации Т-лимфоцитов.  

Иммуномодуляторная  терапия  с  использованием  иммунотропных 

биологических  препаратов  характеризуется  селективностью  и  высокой 

эффективностью  действия.  Действие  биологических  препаратов  направлено 

против определенных противовоспалительных цитокинов TNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6 

(инфликсимаб,  адалимумаб,  этанерцепт,  анакинра,  тоцилизумаб)  либо  на 

блокаду  конкретных  рецепторов  (CTLA4,  CD20),  связанных  с  активацией  и 

пролиферацией  Т-  или  В-лимфоцитов  (абатацепт,  ретуксимаб).  В  настоящее 

237

время  эти  препараты  уже  активно  используют  в  лечении  ревматоидного 

артрита, СКВ, болезни Крона, неходжкинских лимфом и др. 

В настоящее время учеными разрабатывается ряд новых перспективных 

направлений 

в 

лечении 

аутоиммунных 

заболеваний 

в 

частности

аутологичная  трансплантация  стволовых  клеток  при  СКВ  и  системной 

склеродермии,  использование  ИЛ-10  при  лечении  псориаза,  применение 

интерферонов  и  пептидов  антагонистов  для  лечения  рассеянного  склероза. 

Перспективными  терапевтическими  подходами  является  использование 

ингибиторов металлопротеиназ и блокаторов цитозольной фосфолипазы А

2

 в 

качестве НПВС, а также генотерапия. 

Несмотря  на  современные  достижения,  лечение  АЗ,  в  особенности 

органоспецифичных,  часто  сводится  к  замещению  утрачиваемой  функции, 

например, при сахарном диабете – к назначению инсулина. 

Дополнительная информация 

Терминология 

Относительный  риск

  или  отношение  рисков  (англ.  related  risk  (RR))  в 

медицинской  статистике  и  эпидемиологии  является  отношением  риска 

наступления  определенного  события  у  лиц  подвергшихся  воздействию 

фактора риска, по отношению к контрольной группе. 

Диагностическая 

чувствительность 

(

англ. 

sensitivity) 

– 

это 

способность  диагностического  метода  давать  правильный  результат, 

определяется  как  доля  истинно  положительных  результатов  среди  всех 

проведенных тестов. 

Диагностическая  специфичность 

(англ.  specificity)

  – 

это  способность 

диагностического 

метода 

не 

давать 

при 

отсутствии 

заболевания 

ложноположительных 

результатов, 

определяется 

как 

доля 

истинно 

отрицательных результатов среди здоровых лиц в группе исследуемых. 

238

Глава 7  

Частная аутоиммунная патология 

Ревматоидный артрит 

Ревматоидный  артрит

(РА)  –  аутоиммунное  заболевание,  основным 

признаком  которого  является  воспаление  синовиальных  оболочек  суставов. 

Наряду  с  клиникой  деформирующего  артрита,  у  20%  пациентов  отмечаются 

внесуставные проявления заболевания.  

Заболеваемость  РА  достаточно  высокая  и  составляет  1-2%  среди 

взрослого  населения независимо от расы и климатогеографических  условий. 

Чаще  болеют  женщины  –  среди  всех  пациентов  лица  женского  пола 

составляют  70%.  Заболевание  может  начаться  в  любом  возрасте,  но  чаще  в 

30-50  лет.  Без  специфической  терапии  РА  имеет  склонность  к 

прогрессированию,  хотя  периоды  ярких  клинических  проявлений  обычно 

чередуются  с  периодами  относительного  улучшения.  Последствиями 

ревматоидного 

артрита 

является 

деградация 

суставного 

хряща, 

с 

последующей эрозией костной ткани, что приводит к потере функции сустава 

и  инвалидизации.  Около  90%  пациентов  с  агрессивной  формой  РА 

становятся  инвалидами,  эти  лица  составляют  15-20%  от  общего  числа 

инвалидов. 

Средняя 

продолжительность 

жизни 

пациентов 

с 

этим 

заболеванием  на  10-15  лет  меньше  ожидаемой.  При  системных  формах  РА 

пятилетняя выживаемость не превышает 50%. 

Этиология ревматоидного артрита 

До настоящего времени многие аспекты этиопатогенеза РА остаются не 

совсем  понятными.  Так,  например,  продолжает  дискутироваться  вопрос, 

против  каких  аутоантигенов  при  РА  может  быть  направлена  иммунная 

агрессия  и  почему  поражаются  суставы.  Аутоантитела,  определяемые  при 

239

этом  заболевании,  направлены  против  антигенов,  которые  напрямую  с 

суставами не связаны. Так ревматоидный фактор, который обнаруживается у 

75-80%  пациентов,  представляет  собой  антитела,  чаще  всего  класса  М, 

против Fc-фрагментов IgG. Антинуклеарные антитела (антитела к гистонам и 

к  дсДНК),  выявляемые  у  40-50%  лиц,  страдающих  РА,  направлены  против 

антигенов  ядер,  которые  имеются  у  подавляющего  большинства  клеток 

нашего  организма.  Антитела  против  циклического  цитруллинированного 

пептида  и  антитела  к  кератину,  определяемые  соответственно  у  80%  и  40% 

пациентов, направлены против измененных протеинов соединительной ткани 

или  эпителия.  Существует  гипотеза  о  наличии  некого  Х-антигена 

соединительной ткани суставов, который и является мишенью аутоагрессии, 

однако он до сих пор не обнаружен. 

Микрохимеризм.

  В  качестве  одной  из  причин  развития  РА 

предполагается  микрохимеризм.  В  последние  десятилетия  учеными  была 

доказана 

связь 

микрохимеризма 

с 

некоторыми 

аутоиммунными 

заболеваниями, такими как сахарный диабет, склеродермия и др.  

Микрохимеризм  это  явление,  характеризующееся  присутствием  в 

организме индивидуума небольшой популяции клеток генетически отличных 

от  его  собственных.  Химерные  клетки  способны  к  приживлению  и 

длительной персистенции в организме, а значит, способны к воспроизводству 

и  дифференцировке.  Определено,  что  у  человека  на  1  млн.  собственных 

клеток  приходится  приблизительно  1  «чужая»/химерная  клетка.  Существует 

несколько видов естественного микрохимеризма.  



материнский 

(трансплацентарный) 

микрохимеризм 

– 

миграция 

материнских  клеток  в  организм  плода.  Для  лиц  мужского  пола  эта 

основная  причина  микрохимеризма,  у  женщин  есть  и  другие  важные 

источники микрохимеризма;  



фетальный  микрохимеризм  –  миграция  клеток  плода  в  организм  матери 

во  время  каждой  беременности.  Патологическое  течение  беременности 

240

способствует  проникновению  в  организм  матери  больших  количеств 

клеток плода;  



переход  клеток  от  старших  братьев  и  сестёр  к  младшим  в  последующие 

беременности  через  посредничество  матери,  обмен  клетками  между 

близнецами во внутриутробный период (близнецовый микрохимеризм);  



обмен  клетками  между  партнерами  при  незащищенных  половых 

контактах;  



трансплантационный  микрохимеризм  (искусственный  микрохимеризм)  – 

результат гемотрансфузий и трансплантаций органов. 

В  целом  источников  микрохимеризма  у  женщин  значительно  больше  и 

это 

может 

служить 

объяснением 

более 

высокой 

заболеваемости 

аутоиммунной патологией, в том числе и РА, у женщин.  

О  косвенной  связи  РА  с  микрохимеризмом  свидетельствует  тот  факт, 

что  у  75-90%  женщин,  страдающих  РА,  первые  симптомы  заболевания 

возникали  спонтанно  в  период  беременности,  затем  через  3-4  месяца 

регрессировали,  однако  спустя  какое-то  время  заболевание  у  этих  женщин 

вновь  манифестировало

. 

Было  также  показано,  что  в  сыворотке  крови 

пациенток с РА уровень фетальной ДНК (то есть ДНК ее детей) коррелирует 

со степенью активности заболевания

. 

При  изучении  фенотипа  химерных  клеток  оказалось,  что  достаточно 

большой  процент  этих  клеток  представлен  стволовыми  клетками  с 

фенотипом СD34, также были обнаружены клетки с фенотипом CD4 и CD8. 

Предполагается,  что  лимфоциты  плода,  попадая  в  организм  матери,  могут 

распознавать некоторые антигены матери как чужие (генотип матери на 50% 

не совпадает с генотипом плода) и инициировать иммунный ответ.  

Особенности  местного  иммунитета  при  РА

.  Установлено,  что 

преимущественный  фенотип  Т-лимфоцитов  из  синовиальных  оболочек 

пациентов  с  РА  –  CD45R0.  То  есть  это  клетки  памяти,  которые  не 

образовались  в  данной  ткани,  а  мигрировали  извне,  причем  миграция 

лимфоцитов  в  синовиальную  оболочку  не  происходит,  до  тех  пор,  пока  не