Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

36

кишки  клеткам  лимфатических  фолликулов.  Базальная  поверхность  М-

клетки вогнута внутрь, вследствие чего клетка имеет форму колокола, внутри 

этого 

колокола 

(кармана) 

находятся 

лимфоциты 

и 

фагоциты. 

Непосредственно к карману могут тесно примыкать лимфоидные фолликулы, 

содержащие Т- и В-лимфоциты, а также макрофаги и дендритные клетки.  

В  эпителиальном  слое  среди  обычных  и  специализированных 

эпителиоцитов  располагаются  интраэпителиальные  лимфоциты  (ИЭЛ).  В 

тонком  кишечнике  человека  на

каждые  100  эпителиоцитов  в  норме 

приходится  10-15  лимфоцитов.  Более  90%  ИЭЛ  тонкого  кишечника  это  Т-

клетки,  и  около  80%  из  них  это  CD8+  клетки  в  отличие  от  популяции  Т-

лимфоцитов 

Lamina  propria. 

В  толстом  кишечнике  также  имеются 

интраэпителиальные лимфоциты, но их количество значительно меньше.  

ИЭЛ  могут  быть  двух  видов.  Первый  вид  это  обычные  CD8 

цитотоксические  Т-клетки,  несущие  на  своей  поверхности  α:β  Т-клеточный 

рецептор  (TCR)  и  гетеродимерную  молекулу  CD8α:β.  Источник  этих  ИЭЛ  – 

наивные  CD8+  клетки,  активированные  антигеном  в  Пейеровых  бляшках  и 

функционирующие  как  цитотоксические  Т-лимфоциты.  Такие  лимфоциты 

распознают  антигены  вирусов  или  других  внутриклеточных  патогенов, 

презентированных  эпителиальными  клетками  в  комплексе  с  молекулами 

МНС  I  класса.  В  случае  распознавания  ИЭЛ  активируются  и  выделяют 

гранзимы  и  перфорины,  которые  убивают  вирус-инфицированную  клетку. 

Апоптоз эпителиальной клетки может быть также индуцирован связыванием 

Fas-лиганда на Т-клетке с Fas рецептором на эпителиальной клетке.  

Второй  тип  CD8+  ИЭЛ  это  Т-клетки,  экспрессирующие  гомодимерную 

молекулу CD8α:α и Т-клеточный рецептор α:β или γ:δ. Эпителиальная клетка 

в  ответ  на  стресс,  такой  как,  например,  инфицирование,  повреждение, 

воздействие  токсических  пептидов,  усиливает  экспрессию  неклассических 

молекул МНС Ib класса – MIC-A и MIC-B, а  также начинает  продуцировать 

ИЛ-15.  ИЭЛ  2  типа  активируются  интерлейкином  15  и  с  помощью 

лектинового  рецептора  NKG2D  и  молекулы  CD8α:α  распознают  стрессовые 

37

молекулы  MIC-A  и  MIC-B  на  эпителиальных  клетках.  В  результате 

распознавания  ИЭЛ  2  типа  активируются  и  как  клетки  1  типа  выделяют 

гранзимы и перфорины, убивая поврежденную эпителиальную клетку.  

Внутриэпителиальные  лимфоциты  не  способны  возвращаться  в 

циркуляцию.  Они  заканчивают  свой  жизненный  цикл  в  результате  апоптоза 

внутри слизистой или в просвете органа, куда они способны мигрировать. 

Таким  образом,  основная  роль  ИЭЛ  это  быстрое  распознавание  и 

элиминация  эпителиоцитов,  которые  экспрессируют  ненормальный  фенотип 

в  результате  стресса  или  инфекции.  Кроме  того  ИЭЛ  стимулируют 

высвобождение  антимикробных  пептидов,  синтезируют  трансформирующий 

фактор  роста  TGF-β,  подавляющий  активность  эффекторных  клеток  и 

продуцирует ростовой фактор кератиноцитов тем самым принимая участие в 

восстановлении барьерной функции эпителия после повреждения. 

Иммуноциты собственной пластины 

В 

Lamina  propria 

в  отличие  от  эпителиального  слоя  локализуется 

множество  различных  клеток  иммунной  системы  (дендритные,  Т-  и  В-

лимфоциты,  макрофаги,  реже  эозинофилы,  тучные  клетки,  нейтрофилы  и 

др.),  кроме  того  здесь  имеются  изолированные  и  групповые  лимфоидные 

скопления,  а  также  сосуды  (лимфатические,  кровеносные).  Нейтрофилы 

здесь  встречаются  в  очень  небольшом  числе,  их  количество  увеличивается 

только  во  время  воспалительных  заболеваний.  Общее  количество 

лимфоцитов  в  эпителии  и 

Lamina  propria

  значительно  превышает  их 

содержание  в  других  тканях.  Высокая  лимфоцитарная  инфильтрация  в 

отсутствие  воспаления  физиологична  и  обусловлена  высокой  постоянной 

антигенной нагрузкой на слизистую кишечника. Симбиоз между хозяином и 

его  кишечным  содержимым  поддерживается  благодаря  наличию  баланса 

между  эффекторными  и  регуляторными  Т-клетками.  Строго  специфичными 

образованиями  для

  Lamina  propria 

тонкого  кишечника  являются  групповые 

лимфатические  фолликулы  –  Пейеровы  бляшки,  представляющие  собой 

38

субэпителиально расположенные скопления лимфоцитов, дендритных клеток 

и макрофагов. Соотношения Т- и В-лимфоцитов в этих фолликулах примерно 

одинаковое.  Лимфатические  сосуды  слизистых  оболочек  связывают 

субэпителиальное  пространство 

Lamina  propria

  с  Пейеровыми  бляшками 

и/или с региональными лимфатическими узлами.  

Клетки  иммунной  системы,  вновь  образующиеся  в  костном  мозге  из 

плюрипотентной  гемопоэтической  стволовой  клетки,  поступают  в  кровь  и 

циркулируют  по  кровеносным  сосудам  от  нескольких  часов  (гранулоциты, 

лимфоциты)  до  нескольких  суток  (моноциты),  а  затем  мигрируют  в 

соответствующие  ткани.  Клетки  миелоидного  ряда  –  гранулоциты 

(нейтрофилы,  базофилы,  эозинофилы),  моноциты,  дендритные  клетки  и 

тучные  клетки,  а  также  клетки  лимфоидного  ряда  –  лимфоциты  (Т-,  В-

лимфоциты, NK) выходят преимущественно в слизистые и локализуются там 

в  собственной  пластинке.  В  нормальных  условиях  при  отсутствии  очагов 

воспаления  преобладающими  клетками  в 

Lamina  propria

  являются 

макрофаги, дендритные клетки и лимфоциты. 

Макрофаги

  (МФ).  Макрофаги  имеют  мембранный  маркер  CD14. 

Предшественниками  тканевых  макрофагов  являются  моноциты.  Это 

долгоживущие  клетки

(до  7  месяцев),  которые  и  в  крови  циркулируют 

дольше  всех  других  клеток  иммунной  системы  –  в  течение  2-4  дней.  Затем 

моноциты  покидают  кровяное  русло  и  попадают  в  различные  ткани,  где 

трансформируются  в  тканевые  макрофаги.  Тканевые  макрофаги  некоторых 

органов  имеют  особые  названия.  В  костях  они  называются  остеокласты,  в 

легких – фиксированные альвеолярные макрофаги, в почках – мезангиальные 

макрофаги, в печени – клетки Купфера, в ЦНС – глиальные клетки. Тканевые 

макрофаги  в  слизистых  не  имеют  специальных  названий.  Моноциты, 

превращаясь  в  тканевые  макрофаги,  могут  изменяться  морфологически, 

однако  их  функции  остаются  неизменными.  Макрофаги,  наряду  с 

гранулоцитами  и  дендритными  клетками,  являются  фагоцитами.  Их 

функции:  фагоцитоз,  внутри  или  внеклеточный  киллинг  чужеродных 

39

агентов,  презентация  процессированного  антигена  Т-лимфоцитам,  синтез 

различных  цитокинов,  в  том  числе  инициирующих  воспаление  и 

привлекающих  иммунные  клетки  к  месту  реализации  иммунного  ответа,  а 

также регулирующих процессы репарации. Кроме того функцией макрофагов 

является удаление собственных умерших клеток и клеточного детрита. 

Дендритные  клетки  (ДК)

.  Образуются  ДК  в  костном  мозге.  Незрелые 

дендритные  клетки  попадают  в  кровь,  а  оттуда  мигрируют  в  слизистые  и 

кожу.  Выделяют  два  функциональных  класса  ДК:  обычные  (conventional)  и 

плазмоцитоидные  (plasmacytoid)  дендритные  клетки.  Главной  функцией 

плазмоцитоидных  дендритных  клеток  (пДК)  является  синтез  интерферонов. 

Они  участвуют  в  реализации  первичного  иммунного  ответа.  Основная  роль 

обычных  дендритных  клеток  (ДК)  это  презентация  антигенов  и  активация 

наивных  лимфоцитов.  Именно  обычным  дендритным  клеткам  принадлежит 

основная роль в реализации адаптивного иммунного ответа.  

Незрелые  дендритные  клетки  находятся  в  слизистых,  до  встречи  с 

антигеном,  обычно  это  происходит  в  течение  2-3  дней  (в  коже  –  около  2-3 

недель). В слизистых они локализуются в субэпителиальной зоне Пейеровых 

бляшек  непосредственно  под  М-клетками,  а  также  могут  располагаться 

диффузно  в 

Lamina  propria.

  Незрелые  ДК  экспрессируют  минимальное 

количество  МНС  и  костимуляторных  молекул.  Они  имеют  длинные 

отростки,  похожие  на  дендриты  нервных  клеток,  за  что  и  получили  свое 

название.  После  получения  антигена  (путем  фагоцитоза  или  пиноцитоза) 

клети активируются и мигрируют по лимфатическим путям из 

Lamina propria

в  Пейеровы  бляшки  кишечника  либо  в  региональные  лимфатические  узлы. 

Во время миграции происходит изменение морфологии дендритной клетки и 

созревание  –  завершается  процесс  фагоцитоза,  интенсивно  синтезируются 

молекулы МНС, с которыми связывается процессированный антиген. Вместо 

отростков  на  поверхности  клетки  появляется  большое  количество  тонких 

складок  мембраны,  напоминающих  в  электронном  микроскопе  вуали  или 

завесы,  дающие  новое  название  этим  клеткам  –  вуалевые  клетки  (veil  cells). 

40

Оказавшись в Т-зоне лимфоидных органов, дендритные клетки окончательно 

созревают 

и 

превращаются 

в 

интердигитальные 

клетки, 

которые 

экспрессируют на своей поверхности CD83 (маркер зрелых клеток), большое 

количество 

связанных 

с 

антигеном 

молекул 

МНС, 

множество 

костимуляторных 

молекул 

и 

молекул 

адгезии, 

необходимых 

для 

взаимодействия  и  активации  наивных  Т-лимфоцитов.  Кроме  этого,  ДК 

выделяют  ряд  цитокинов,  необходимых  для  активации  и  дифференцировки 

наивных  Т-лимфоцитов  в  эффекторные  клетки.  Основной  функцией  зрелых 

ДК,  которые  находятся  в  лимфатических  узлах,  является  хранение  и 

презентация антигена наивным Т-клеткам.  

Дендритные клетки фолликулярной зоны (В-зоны) лимфатических узлов 

называются  фолликулярными  дендритными  клетками  (ФДК).  В  отличие  от 

интердигитальных,  фолликулярные  дендритные  клетки  не  являются 

фагоцитами,  и  презентируют  В-лимфоцитам  антиген  в  составе  иммунных 

комплексов  (антиген-антитело-комплемент),  захваченных  ФДК  с  помощью 

рецепторов  к  Fc  фрагменту  антител  (FcR)  или  рецепторов  к  комплементу 

(CR1 и CR2). 

Дендритные  клетки  в  лимфатических  узлах  живут  годами,  благодаря 

чему  в  них  накапливается  и  хранится  как  в  архивах  информация  об 

антигенах,  с  которыми  уже  контактировал  организм.  Дендритные  клетки 

являются  ключевым  звеном,  связывающим  реакции  врожденного  и 

адаптивного  иммунного  ответа.  Эти  клетки  также  играют  важную  роль  в 

формировании  лимфоидных  фолликулов,  в  поддержании  толерантности  к 

безвредным антигенам пищи и антигенам бактерий-комменсалов. 

Тучные  клетки

(ТК).

  Из  кровотока  ТК  поступают  в  слизистые,  где 

происходит  их  полное  созревание.  Цитоплазма  в  этих  клетках  полностью 

заполнена  гранулами.  При  активации  ТК  выбрасывает  из  первичных  гранул 

пресинтезированные активные вещества (гистамин, гепарин, триптазу и др.). 

После этого она не погибает, а начинает синтезировать другие биологически 

активные  вещества  –  цитокины,  лейкотриены  и  простагландины.  Таким