Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

46

L-селектин

  (CD62L)  спонтанно  экспрессируется  на  поверхности 

нейтрофилов,  моноцитов  и  лимфоцитов.  Рецепторами  L-селектинов  служат 

вещества,  называемые  адрессинами.  L-селектин  формирует  слабую  связь  с 

адрессинами  и  к  тому  же  легко  смывается  с  поверхности  клеток,  в  связи  с 

чем,  опосредованный  L-селектином  контакт  между  лейкоцитом  и 

эндотелиальной  клеткой  неустойчив.  Это  обеспечивает  возможность 

лейкоцитам катиться внутренней поверхности сосуда (rolling). 

Интегрины.

 Большое семейство молекул, которые опосредуют адгезию 

между  клетками  и  между  клетками  к  экстрацеллюлярным  матриксом.  В 

отличие  от  селектинов,  интегрины  экспрессируются  главным  образом  на 

иммунных  клетках,  а  не  на  эндотелии.  Молекула  интегринов  содержат 

большую  α-цепь,  которая  нековалентно  связана  с  меньшей  β-цепью  (β

1

,  β

2

или β

7

). Семейство интегринов в настоящее время делят на 3 субсемейства в 

зависимости  от  варианта  β-цепи:  субсемейство  VLA  (β

1 

интегрины), 

субсемейство лейкоцитарных интегринов (β

2

 интегрины) и β

7

 субсемейство. 

Существует  3  варианта  номенклатуры  интегринов:  традиционные 

обозначения,  обычно  связанные  с  особенностями  функции  данного 

интегрина;  структурные  –  содержащую  греческие  названия  полипептидных 

цепей, образующих данную молекулу и CD-номенклатура. Например: LFA-1 

–  Lymphocyte  functional antigen 1  обозначается также как α

L

β

2

-интегрин, или 

CD11a:CD18;  VLA-4  –  Very  late  асtivation  antigen  4,  имеет  синонимы  α

4

β

1

-

интегрин и CD49d:CD29. 

β

2

-интегрин  LFA-1 экспрессируют  все лейкоциты и дендритные клетки. 

Он  является  лигандом  ICAM-1,  -2,  -3.  Экспрессия  β

1

-интегрина  VLA 

значительно  усиливается  в  позднюю  стадию  активации  Т-клеток.  VLA 

является 

лигандом 

молекул 

VCAM-1, 

которые 

экспрессирует 

активированный эндотелий, обеспечивая миграцию эффекторных Т-клеток  в 

место инфекции. 

47

Суперсемейство  иммуноглобулинов.

  Включает  несколько  групп 

молекул,  имеющих  сходное  строение:  собственно  иммуноглобулины  (Ig), 

антигенспецифический  рецептор  Т-лимфоцитов  (TСR),  инвариантные 

домены  молекул  MHC,  CD4,  CD8,  CD19,  а  также  адгезины.  К  последней 

группе  принадлежит  молекулы  адгезии  эндотелиальных  клеток,  в  том  числе 

молекулы ICAM первого (от англ. InterCellular  Adhesion Molecules -  ICAM-1 

или  CD54),  второго  (ICAM-2  или  CD  102)  и  третьего  типов  (ICAM-3),  а 

кроме  того,  молекулы  адгезии  сосудистого  эндотелия  VCAM  1  (от  англ. 

Vascular  Cellular  Adhesion  Molecules).  На  эндотелиальных  клетках  они 

являются  поверхностными  лигандами  для  интегринов  LFA-1  и  VLA-4. 

Особенности  экспрессии  ICAM-1,  -2,  -3  и  VCAM-1  играют  важную  роль  в 

регуляции  экстравазации  лимфоцитов.  На  покоящихся  эндотелиальных 

клетках выявляется стабильно высокий, не зависящий от активации, уровень 

экспрессии  ICAM-2.  Наоборот,  ICAM-1  плохо  экспрессируется  на 

покоящихся  эндотелиоцитах,  а  VCAM-1  просто  отсутствует.  При  активации 

эндотелия  экспрессия  ICAM-1  и  VCAM-1  быстро  усиливается.  ICAM-1  и 

ICAM-2  экспрессируются  на  эндотелии  и  на  антигенпрезентирующих 

клетках.  ICAM-3  экспрессируется  только  на  наивных  Т-клетках  и  играет 

важную  роль  в  активации  последних,  поскольку  лигандом  ICAM-3  является 

LFA-1 – молекула адгезии дендритной клетки.  

Молекула  адгезии  PECAM-1  или  CD31,  также  принадлежащая 

семейству  иммуноглобулинов,  исполняет  роль  линкерной  молекулы  для 

эндотелиальных клеток, а также экспрессируется на некоторых лейкоцитах. 

Кадхерины

  –  это  семейство  трансмембранных  кальцийзависимых 

гликопротеинов,  осуществляющих  адгезивные  межклеточные  контакты  и  не 

имеющих  отношения  к  миграции  иммунных  клеток.  Большинство 

кадхеринов  функционирует  в  качестве  трансмембранных  линкерных  белков, 

опосредующих  взаимодействия  между  актиновыми  цитоскелетами  соседних 

клеток  ткани.  Они  подразделяются  на  эпителиальные  (Е-кадхерины), 

нервные  (N)  и  плацентарные  (Р).  Е-кадхерины  обычно  обнаруживаются  на 

48

поверхности  зрелых  эпителиальных  клетках,  в  местах  контакта  с  другими 

эпителиоцитами. С актиновым цитоскелетом собственной  клетки кадхерины 

взаимодействуют  через  белок  катенин.  Взаимодействие  кадхеринов  и 

катенинов  играет  важную  роль  в  процессах  контактного  ингибирования 

пролиферации, регуляции апоптоза, формообразовании клеток. 

Хемокины.  

Хемокины (от англ. Chemotactic cytokines) – специальная разновидность 

цитокинов,  контролирующих  процессы  миграции  и  активации  клеток 

иммунной  системы.  Мигрирующие  клетки  движутся  соответственно 

градиенту  концентрации  хемокина  по  направлению  к  его  источнику. 

Продуцентами  хемокинов  являются  лейкоциты,  тромбоциты,  фибробласты, 

эпителиальные и эндотелиальные клетки и многие другие. 

За  последние  несколько  лет  идентифицировано  около  40  хемокинов, 

которые  в  зависимости  от  положения  в  полипептидной  молекуле  первых 

двух  цистеиновых  остатков  (С)  и  количества  разделяющих  их  других 

аминокислот (Х) разделены на четыре семейства. 

К  семейству  альфа-хемокинов  (СХС)  относятся  ИЛ-8,  GROα,β,γ,  IP-10. 

Эти  хемокины  участвуют  в  регуляции  острого  воспалительного  ответа  и 

являются сильными  хемоаттрактантами для нейтрофилов. К бета-хемокинам 

(СС)  принадлежат  RANTES,  MIP-1,  MCP-1,2,3,4  и  другие.  Молекулы  этого 

семейства больше задействованы в формировании хронического воспаления. 

Представителем группы гамма-хемокинов (С) является лимфотактин, фактор, 

регулирующий  миграцию  и  адгезию  Т-лимфоцитов  и  NK-клеток,  и  не 

влияющий  на  макрофаги  и  нейтрофилы.  Аналогичным  действием  обладает 

фракталкин,  относящийся  к  дельта-хемокинам  (СХХХС).  В  специальной 

литературе  для  обозначения  хемокинов  принята  следующая  номенклатура: 

после  названия  семейства  хемокина  следует  буква  L  (от  англ.  Ligand)  и 

число,  обозначающее  конкретный  хемокин  из  данного  семейства,  например, 

интерлейкин  8  называется  CXCL8.  При  описании  хемокиновых  рецепторов 

49

после названия семейства хемокина-лиганда этого рецептора следует буква R 

(от  англ.  Receptor)  и  число,  например,  рецепторы  интерлейкин  8  носят 

названия  CXCR1  и  CXCR2.  По  функциям  хемокины  условно  подразделяют 

на гомеостатические и провоспалительные.  

Гомеостатические  хемокины.

  Секретируются  постоянно,  обычно 

стромальными  и  эндотелиальными,  иногда  дендритными  клетками,  реже  – 

самими  лимфоцитами.  Определяют  миграцию  клеток  иммунной  системы  в 

процессе  их  созревания,  в  частности  определяют  направление  миграции 

дендритных  клеток  на  разных  этапах  их  созревания:  сначала  -  движение 

клеток  из  кровотока  в  барьерные  ткани,  а  затем  перемещение  в  Т-зоны 

региональных лимфатических узлов. В лимфоидных органах разные участки 

стромы секретируют различные гомеостатические хемокины, что определяет 

их  заселение  разными  типами  лимфоцитов  (Т-зоны  –  Т-клетками,  а 

фолликулярные зоны –  В-клетками).  Это обеспечивает стабильность состава 

лимфоидных органов при непрерывной рециркуляции лимфоцитов. 

Провоспалительные  хемокины.

  Вторая,  значительно  большая  по 

численности группа – провоспалительные хемокины. Отвечают за активацию 

клеток и привлечение их в очаг воспаления. Выделяются многими клетками в 

ответ  на  бактериальную  инфекцию,  вирусы  или  другие  повреждающие 

агенты (например, кристаллы мочевой кислоты, образующиеся при подагре). 

Секреция  хемокинов  этой  группы  стимулируется  провоспалительными 

цитокинами такими, например, как интерлейкин 1.  

Этапы миграции клеток из сосудистого русла в ткани 

Клетки иммунной системы постоянно циркулируют из тканей в кровь, и 

обратно из сосудистого русла в определенные ткани. Выходят клетки в ткани 

в  области  посткапиллярных  венул,  причем,  только  в  том  случае,  если  их 

эндотелий  активирован  (высокий  эндотелий).  Конституционно  высокий 

эндотелий имеется в венулах лимфоидных органов, в сосудах других органов 

активированный 

эндотелий 

появляется 

только 

под 

воздействием 

50

провоспалительных  цитокинов.  Миграция  клеток  из  сосудистого  русла 

(экстравазация)  в  ткани  осуществляется  в  несколько  этапов:  пристеночное 

качение клеток (rolling), активация интегринов, прочная адгезия к эндотелию, 

миграция  через  эндотелий  и  базальную  мембрану  (диапедез),  движение 

лейкоцитов 

в 

тканях. 

Каждый 

этап 

осуществляется 

благодаря 

координированному  взаимодействию  различных  адгезивных  молекул  и 

хемокинов. 

Начальный этап миграции обусловлен взаимодействием мембранного L-

cелектина

(CD62L)  лейкоцитов  с  адрессинами  эндотелиальных  клеток  – 

GlyCAM-1  и  CD34,  экспрессируемыми  высоким  эндотелием  венул 

лимфатических  узлов  и  MadCAM-1  –  экспрессируемым  эндотелием  сосудов 

лимфоидной  ткани  кишечника.  L-cелектин  действует  как  хоуминг-рецептор 

наивных  лимфоцитов  (активированные  клетки  его  не  экспрессируют),  а 

также нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов. Взаимодействие L-cелектина 

и  его  лигандов  слабое,  легко  нарушается,  что  обусловливает  феномен 

качения – лейкоцит касается эндотелия и катится вдоль сосудистой стенки.  

Еще  одна  молекула  адгезии,  принимающая  участие  в  первом  этапе 

миграции  клеток  из  сосудистого  русла  это  сиалированный  олигосахарид 

Sialyl  Lewis

X

  (SLe

X

).  Его  экспрессируют  гранулоциты  и  моноциты.  На 

поверхности  Т-  и  В-лимфоцитов  SLe

X

  появляется  только  после  активации. 

Лигандом  SLe

X

  являются  Е-селектин  и  Р-селектин.  Эти  селектины 

экспрессируются  на  эндотелии  в  местах  проникновения  инфекции  и 

необходимы  для  привлечения  в  инфицированную  ткань  эффекторных 

иммунных  клеток.  Связи  между  Sialyl  Lewis

X

  и  их  лигандами  непрочные  и 

опосредуют начальную фазу (качение) воспалительной экстравазации клеток.  

Для  реализации  следующего  этапа  –  плотной  адгезии  лейкоцитов  к 

эндотелию необходима активация экспрессии лейкоцитарных β2-интегринов. 

Этот  процесс  индуцируется  хемокинами,  синтезируемыми  стромальными 

клетками  лимфатических  узлов  и  высоким  эндотелием.  В  результате 

лейкоцитарные  LFA-1  и  СR3  прочно  связываются  с  эндотелиальными