ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 07.01.2020
Просмотров: 991
Скачиваний: 3
16
в том числе и в России [3, 5, 12, 15, 16]. Режим дозирования для детей
представлен в таблице 4.
Таблица 4.
Дозирование экулизумаба у детей.
Вес
пациента
Начальный
цикл
Поддерживающая терапия
≥40 кг
900
мг 1 раз в
неделю x 4
1200
мг на 5-ой неделе; затем 1200 мг каждые
2
недели
30 - <40
кг
600
мг 1 раз в
неделю x 2
900
мг на 3-ой неделе; затем 900 мг каждые
2
недели
20 - <30
кг
600
мг 1 раз в
неделю x 2
600
мг на 3-ой неделе; затем 600 мг каждые
2
недели
10 - <20
кг
600
мг 1 раз в
неделю x 1
300
мг на 2-ой неделе; затем 300 мг каждые
2
недели
5 - <10
кг
300
мг 1 раз в
неделю x 1
300
мг на 2-ой неделе; затем 300 мг каждые
3
недели
Дополнительное введение препарата рекомендуется при сочетанном применении
плазмафереза, так как последний удаляет часть препарата из циркуляции. С
учетом единичных сообщений о риске развития менингококкового менингита на
фоне применения экулизумаба рекомендуется предварительная вакцинация и/или
профилактическое применение антибиотиков.
В
опубликованных
результатах
контролируемых
исследований
продемонстрирована быстрая ликвидация активности гемолиза (в среднем за 7-14
дней) и признаков активной ТМА у 88% больных с продолжительностью
гематологической ремиссии на протяжении всего курса лечения у большинства
пациентов. Отмечено повышение СКФ в среднем на 32 мл/мин/1,73 м
2
от исходной
с наибольшей выраженностью при раннем начале лечения. У детей повышение
СКФ было более выраженным (64 мл/мин/1,73 м
2
). В ряде случаев наблюдали
медленное улучшение почечной функции на протяжении 2 лет. Большинство
пациентов избавились от потребности в диализе [15, 16, 27].
При сравнении групп больных, получавших и не получавших экулизумаб отмечена
достоверная разница в проценте достигших тХПН к году наблюдения (25% и 63%
соответственно).
При патогенетической обоснованности пожизненной терапии у носителей
мутаций генов системы комплемента, длительность терапии экулизумабом
остается дискутабельной. В единичном сообщении об отмене экулизумаба у 10
взрослых больных у троих отмечены рецидивы ТМА с прогрессирующим
снижением почечной функции.
17
•
При вариантах аГУС, опосредованных антителами к CFH, помимо терапии экулизумабом,
эффективность которой подтверждена, рекомендовано рассмотреть использование
иммуносупрессивной терапии [11].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств B).
Комментарии:
описаны положительные результаты в отношении гематологических
изменений и показателей функции почек на фоне применения пульсовых введений
циклофосфамида в дозе 0,5 г/1,73м
2
, кортикостероидов и ритуксимаба. Положительная
клиническая динамика сопровождалась снижением титра антител к CFH. Для
поддерживающей терапии наряду с кортикостероидами применялся микофенолата
мофетил
[16].
3.2 Хирургическое лечение
3.2.1 Типичный ГУС
•
Трансплантация почки рекомендуется как вид заместительной почечной терапии у
пациентов с тХПН в исходе ГУС [2, 7].
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C)
Комментарий:
риск развития возвратного Д+ГУС после трансплантации почки
отсутствует. Необходимо обсудить возможность трансплантации от живого
родственного донора. Циклоспорин не противопоказан. На основании анализа
течения заболевания должен быть исключен атипичный ГУС, при необходимости
путем молекулярно-генетического исследования.
3.2.2 Атипичный ГУС
•
Трансплантация почки рекомендована как вид заместительной почечной терапии у
пациентов с терминальной ХПН в исходе aГУС [22].
(Сила рекомендации 2; уровень достоверности доказательств C)
Комментарии: среди детей с потребностью в трансплантации почки, возникшей
в исходе перенесенного ГУС доля больных с атипичным вариантом может
достигать половины. Риск возврата аГУС сразу после трансплантации
чрезвычайно высок у пациентов с мутациями CFH (~ 80 %), CFI и С3 (> 50 %).
Трансплантация проведена всего 3 пациентам с мутацией CFB, все потеряли
почки в результате возвратного аГУС. Поскольку трансплантированная почка не
содержит мутированного MCP белка, вероятность возврата аГУС при этих
мутациях очень мала. Большинство больных при возврате аГУС теряют почки
менее, чем через 1 год. Другой причиной потери почки у детей является тромбоз.
18
Лишь у единичных пациентов удалось предотвратить возвратный аГУС путем
проведения сеансов ЗПП до операции и в посттрансплантационном периоде. Более
оптимистичные перспективы связаны с использованием экулизумаба в до- и
послеоперационном периоде трансплантации. Имеются сообщения о 13 пациентах
с потерей предыдущего трансплантата, у которых введение экулизумаба за
несколько часов до пересадки и в течение 24 часов после нее с переходом далее на
стандартный режим лечения способствовало предотвращению отторжения и
возврата ТМА [7, 14, 25].
Поскольку CFH, также как и CFI, CFB и C3 синтезируются в печени,
комбинированную трансплантацию печени и почки, либо изолированную
трансплантацию печени в случае сохранной функции почек можно рассматривать
как вариант терапии. Однако, предварительные результаты показали, что
данный метод уступает по эффективности применению экулизумаба [22, 25].
4. Реабилитация
Специфических методов реабилитации не существует. Реабилитационные меры
направлены на остаточные симптоматические проявления (артериальная гипертензия,
неврологические нарушения и т.д.)
5. Профилактика и диспансерное наблюдение
5.1 Профилактика
5.1.1 Типичный ГУС
•
Рекомендовано ознакомить родителей маленьких детей с правилами
предотвращения контаминации STEC:
-
рубленая говядина должна быть хорошо прожарена до приобретения на разрезе
серого цвета;
-
дети до 3 лет не должны употреблять непастеризованные продукты (молоко,
сыр, фруктовые соки);
-
до приготовления пищи, особенно после манипуляций с рубленой говядиной,
необходимо мыть руки;
-
дети, которые прикасались к крупному рогатому скоту и другим животным,
должны вымыть руки и умыться после этого, а также перед едой;
-
для предотвращения контаминации мяса кишечным содержимым необходим
контроль убоя скота. Важен надлежащий надзор и уход за системой
водоснабжения.
19
(Сила рекомендации 2, уровень доказательств B)
Комментарий:
многочисленные исследования показали, что антибиотикотерапия
в период диареи увеличивает риск развития ГУС, возможно в связи с
освобождением шигатоксина в результате лизиса бактерий. Тем не менее, этот
риск пока не доказан. Нет единого мнения в вопросе, необходимо ли назначать
антибиотики, не вызывающие бактериальный лизис, такие как макролиды
(азитромицин) сибсам пациентов со STEC позитивным ГУС.
5.1.2 Атипичный ГУС
•
Рекомендована эрадикация хронических очагов аденоидной, тонзиллярной и
зубной инфекции, поскольку большинство эпизодов аГУС запускаются с помощью
инфекций.
•
(Сила рекомендации 1;уровень достоверности доказательств C)
•
Рекомендовано проведение всех вакцинаций, включая противогриппозную.
(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C)
•
Комментарий: у отдельных больных рецидивы отмечены после вакцинаций. Тем
не менее, польза последних существенно превалирует над риском.
5.2. Мониторинг состояния (ведение пациентов)
5.2.1
Типичный ГУС
Дети, перенесшие ГУС нуждаются в длительном последующем наблюдении,
поскольку первичное почечное повреждение может вызвать стойкую протеинурию,
снижение СКФ, артериальную гипертензию. Дважды в код рекомендуется контроль
почечных функций (креатинин, расчетная СКФ), общий анализ крови с тромбоцитами.
При достижении ХПН решение вопроса о ее посиндромной терапии и начале
заместительной почечной терапии.
Повторные госпитализации показаны в основном при прогрессировании почечной
недостаточности.
5.2
.2 Атипичный ГУС
аГУС с учетом тяжести заболевания и прогноза требует постоянного
наблюдения нефролога с привлечением специалистов различного профиля (неврологов,
гастроэнтерологов, гематологов и др.). Пациенты, получающие регулярные инфузии
экулизумаба раз в две недели, как правило, наблюдаются в том стационаре, где эти
инфузии осуществляются. При стабильном состоянии пациента плановое введение
20
экулизумаба возможно в условиях стационара / дневного стационара. При отсутствии
терапии экулизумабом показано посещение специалиста 1 раз в два-три месяца.
При рецидиве признаков ТМА (анемия, тромбоцитопения, ухудшение почечных
функций и появление экстраренальной симптоматики) показана незамедлительная
госпитализация.
6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход
заболевания/синдрома
ГУС в результате инфекции Shigella dysenteriae тип 1
Shigella dysenteriae
тип 1, продуцирующая шигатоксин, является основной причиной ГУС
в эндемических регионах, таких как Бангладеш или Африка. Этот тип ГУС протекает
тяжелее, чем STEC-ГУС. В 20% случаев отмечается бактериемия, часто с развитием
септического шока и внурисосудистой коагуляции. Смертность колеблется в пределах 20
-
40%. У 40 % развивается ХПН, которая в течение нескольких лет достигает
терминальной стадии. Раннее назначение антибиотиков (цефалоспорины 3 поколения или
хинолоны) снижают риск развития ГУС у детей, инфицированных Shigella dysenteriae
тип 1 [2].
ГУС, вторичный по отношению к Streptococcus pneumoniae
Выделяют особую форму ГУС, который развивается непосредственно после инфекции
Streptococcus pneumoniae
(пневмония и/или эмпиема и менингит) [5], в основном у детей
младше 2 лет [1, 9].
Механизм развития этой формы ГУС особенный. Нейраминидаза Streptococcus
pneumoniae
атакует N-ацетилнейраминовую кислоту поверхности клеток, обнажая при
этом криптантиген (холодовой) Thomsen-Friedenreich (T-антиген) - компонент
клеточных мембран эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток клубочков. У
человека имеются естественные антитела к Т-антигену, которые приводият к
агглютинации эритроцитров и запуску процессов, приводящих в итоге к развитию ГУС.
При пневмококковой инфекции положительный тест на Т-активацию свидетельствует о
повышенном риске развития ГУС. Прямой тест Кумбса обычно также позитивен.
Смертность, в основном обусловленная менингитом, составляет приблизительно 10 %.
Другие 10% быстро уходят в терминальную почечную недостаточность, 20% имеют
остаточные явления – нарушение почечной функции, гипертензию (5).
Введение плазмы и не отмытых эритроцитов противопоказано, поскольку они содержат
анти-Т IgM антитела, которые могут спровоцировать рецидив ГУС. Отдельные работы