21. Как действует противотуберкулезная
терапия?

К. Томен (K. Toman)

ном фокусе такого же размера, не имеющем сообщения с просветом бронха, находится всего лишь около 10² (100) бактерий. (Количество бактерий может быть также очень небольшим во внелегочных очагах поражения при туберкуле­зе кожи, лимфатических узлов, мозговых оболочек и костей). Чем большее ко­личество бактерий присутствует в очаге, тем выше вероятность того, что еще до начала лечения среди них имеются устойчивые мутанты (см. главу 41 «Как раз­вивается устойчивость к лекарственным препаратам?» и главу 45 «Какое коли­чество устойчивых к лекарственным препаратам туберкулезных микобактерий можно обнаружить в мокроте пациентов, которые никогда ранее не получали противотуберкулезную химиотерапию?»). Этот факт следует иметь в виду при выборе схемы лечения больного.

---

Метаболический фактор

Лекарственные препараты оказывают бактерицидное действие только на не­прерывно размножающиеся бактерии, обладающие активным метаболизмом. Однако в каждой бактериальной популяции имеются микроорганизмы, у кото­рых обменные процессы очень заторможены. Угнетение метаболизма у части бактерий может происходить из-за чрезмерно кислой реакции (низкой рН) среды; другие микроорганизмы находятся в дремлющем состоянии большую часть времени и растут (если вообще растут) только в течение очень коротких периодов. Большинство лекарственных препаратов не действуют на подобные микроорганизмы; только рифампицин и пиразинамид могут повреждать их в определенных условиях. Эти микроорганизмы сохраняют жизнеспособность даже в присутствии таких высокоактивных препаратов, как изониазид и стреп­томицин, оставаясь чувствительными к этим лекарствам. Подобное состояние называют «персистированием», сами бактерии — «персисторами». Этот фено­мен в определенной степени объясняет, почему в процессе лечения погибают не все туберкулезные бактерии и почему бактерии, устойчивые к лекарствен­ным препаратам, выделяются еще какое-то время с мокротой. Рецидивы тубер­кулеза, обусловленные устойчивыми формами туберкулезных микобактерий, по окончании курса лечения, а также эндогенная реактивация патологическо­го процесса могут быть обусловлены бактериями, которые в течение длитель­ного времени сохранялись в резидуальных очагах в дремлющем состоянии.

Факторы окружающей среды Анатомический фактор

Особенности тканей, в которых находят убежище туберкулезные микобакте-рии, могут оказывать влияние на действие противотуберкулезных препаратов. Не все лекарственные средства способны проникать во все ткани и клетки или проходить через биологические мембраны, в том числе и через гематоэнцефа-лический барьер. Изониазид, рифампицин и пиразинамид легко проникают через биологические мембраны, в то время как стрептомицин не может прони-

---

КАК ДЕЙСТВУЕТ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ТЕРАПИЯ?

кать во многие клетки. Вследствие этого стрептомицин обладает значительно меньшей эффективностью по отношению к микроорганизмам, располагаю­щимся внутриклеточно, чем по отношению к внеклеточным бактериям [2, 3]. В организме больного человека, особенно в кавернах, большинство туберкулез­ных микобактерий расположены внеклеточно [4].

Биохимический фактор

Кислотность окружающей среды (величина рН) тканей и парциальное давление кислорода (рО₂) являются наиболее важными факторами, влияющими на проти-вомикробную активность лекарственных препаратов. Все противотуберкулезные препараты бактерицидного действия обладают высокой эффективностью при нейтральной реакции среды, что имеет место в стенке каверны. Однако стрепто­мицин проявляет наибольшую активность в слабощелочной среде, характерной для внеклеточного пространства. В отличие от этого пиразинамид действует пре­имущественно в кислой среде, которая имеется внутри клеток. До сих пор мало известно о факторах, которые вызывают у бактерий состояние персистирования. Высказываются предположения, что спящие микроорганизмы сохраняют жизне­способность внутри клеток или в некротических тканях старых инкапсулирован­ных очагов поражения, которые не сообщаются с просветом бронхов. В таких ме­стах реакция среды обычно кислая, а парциальное давление кислорода снижено. Важная роль такого фактора, как рО_2, доказывается присутствием лишь неболь­ших количеств туберкулезных микобактерий в осумкованых внелегочных очагах.

Фармакологические факторы Дозировка

Не вызывает сомнений очевидное положение о том, что противотуберкулезные препараты больному следует давать в таких дозах, которые обеспечивают до­стижение ингибирующей концентрации в месте локализации бактерий. Одна­ко поддержание такой концентрации на постоянном уровне отнюдь не являет­ся необходимым. Напротив, изучение влияния дозировки изониазида на его уровень в сыворотке крови [4] показало, что наибольшее значение для дости­жения эффекта имеет максимальная («пиковая») концентрация этого препара­та. Например, при назначении 400 мг изониазида один раз в день терапевтиче­ская эффективность препарата была выше, чем при введении той же дозы в два приема с 12-часовыми интервалами [4].

Комбинации лекарственных средств

Режимы лечения должны предусматривать получение больными трех или боль­шего числа препаратов, особенно в начальной фазе лечения (см. главу 24 «Что яв­ляется целью начальной интенсивной фазы двухфазовой химиотерапии?»). Если в очагах поражения у больных содержится большое количество туберкулезных

---

микобактерий, то схема химиотерапии должна включать не менее двух препара­тов, к которым эти микроорганизмы сохраняют чувствительность. В противном случае весьма вероятна неудача лечения из-за развития лекарственной устой­чивости (см. главу 41 «Как развивается устойчивость к противотуберкулезным препаратам?» и главу 39 «Почему химиотерапия бывает неэффективной и что можно предпринять, чтобы избежать неудовлетворительных результатов лечения?»). В первые годы, когда только начинали применять химиотерапию, больным назначали один препарат, а при неудовлетворительных результатах та­кой терапии это лекарство заменяли другим или добавляли второй препарат. В результате у таких больных развивались хронические формы туберкулеза, а возбудители приобретали устойчивость ко всем препаратам, которые были использованы в процессе лечения. Таким образом, никогда не следует проводить лечение туберкулеза одним-единственным препаратом или добавлять одно из ле­карственных средств при неэффективности прежней схемы терапии.

Фактор «лаг-периода»

Опыты in vitro показали, что при кратковременном (6—24 ч) воздействии на возбу­дители туберкулеза противотуберкулезными препаратами и последующем перено­се этих микроорганизмов на питательную среду без таких веществ бактерии, сохра­нившие жизнеспособность, спустя несколько дней начинали вновь расти. Этот интервал называют «лаг-периодом», а его продолжительность варьируется в зави­симости от вида противотуберкулезного препарата, его концентрации, а также от длительности экспозиции. (О проблеме лаг-периода после «пульсирующего» воз­действия различными препаратами на туберкулезные микобактерии говорится в главе 27 «Что такое прерывистая (интермиттирующая) химиотерапия и каковы ее научные обоснования?»). Способность вызывать лаг-период была изучена у всех противотуберкулезных препаратов. Цель исследований заключалась в определе­нии возможности их применения для лечения больных по прерывистым схемам. Однако некоторые препараты не вызывали этот феномен, поэтому бактерии начи­нали размножаться сразу же после того, как прекращалось действие этого вещест­ва. Создается впечатление, что такие препараты обладают только бактериостатиче-ским действием и непригодны для использования в прерывистых схемах лечения.

Литература

1. Canetti G. The tubercle bacillus in pulmonary lesion of man; histobacteriology and its bearing on the therapy of pulmonary tuberculosis. New York, Springer, 1955.

2. Furesz S. et al. Rifampicin: a new rifamycin. 3. Absorption, distribution, and elimi­nation in man. Arzneimittelforschung, 1967, 17:534—537.

3. Mitchison D.A. Bacteriological mechanisms in recent controlled chemotherapy studies. Bulletin ofthe International Union Against Tuberculosis, 1970, 43:322—331.

4. Tuberculosis Chemotherapy Centre, Madras. A concurrent comparison of isoniazid plus PAS with three regimens of isoniazid alone in the domiciliary treatment of pulmonary tuberculosis in South India. Bulletin ofthe World Health Organization, 1960, 23:535—585.

22. Какова роль факторов

---

организма-хозяина в патогенезe, предупреждении и в лечении туберкулеза?

М. Иадемарко (M. lademarco)¹, М. Райчлер (M. Reichler)²

Существует постоянное сохраняющееся на протяжении всей жизни взаимодей­ствие таких факторов, как окружающая среда, состояние здоровья игенетические особенности. В аспекте туберкулезной инфекции наиболее важными факторами организма-хозяина (макроорганизма) в этом динамическом процессе являются возраст, состояние питания, психические и физические стрессы, сопутствующие заболевания, социальные причины, доступность медицинской помощи и, вероят­но, генетические особенности (включая половую принадлежность).

До начала применения химиотерапии лечение больных туберкулезом было направлено в значительной мере на усиление сопротивляемости организма-хо­зяина [1, 2]. Считалось, что специальные диеты и покой должны улучшить иммунную защиту макроорганизма. Основное значение среди клинических ме­тодов, направленных на ограничение процесса и его излечение, придавали строгому постельному режиму и способам коллапса легкого, в том числе искус­ственному пневмотораксу, пневмоперитонеуму, торакопластике и пломбиров­ке. С появлением и развитием химиотерапии эти методы в основном стали до­стоянием истории. Кроме того, существенные достижения науки расширили наши представления о биологических принципах, заложенных в основе им­мунных реакций человеческого организма на туберкулезную инфекцию.

¹ Заместитель директора по науке Отдела ликвидации туберкулеза Национального центра профилактики ВИЧ-инфекции, ТБ и БППП Центра профилактики болезней и борьбы с ними, Атланта (США).

² Специалист по здравоохранению Отдела ликвидации туберкулеза Национального центра профилактики ВИЧ-инфекции, ТБ и БППП Центра профилактики болезней и борьбы с ними, Атланта (США).

Состояние здоровья конкретного индивидуума можно рассматривать как од­ну из важнейших доминант, определяющих риск прогрессирования туберкулез­ной инфекции. В табл. 25 иллюстрируется частота развития туберкулеза у лиц с положительными туберкулиновыми реакциями в процессе последующего на­блюдения. В табл. 26 отражен относительный риск заболевания у лиц с некото­рыми клиническими характеристиками. Повышенная вероятность возникнове­ния туберкулеза имеется у взрослых мужчин, что может быть обусловлено целым комплексом биологических и социальных факторов [3]. Стресс и характер пита-

Таблица 25

Частота заболевания туберкулезом улиц с положительными реакциями на туберкулин, роль отдельных факторов риска³

. Случаи туберкулеза

Фактор риска ' .

на 1000 человеко-лет

Недавняя туберкулезная инфекция:

инфицирование менее 1 года тому назад 12,9

инфицирование 1-7 лет тому назад 1,6

Туберкулезная инфекция более 2 лет тому назад 0,7

ВИЧ-инфекция 35,0-162

---

Смотрите также файлы

• РУКОВОДСТВО ПО ВНУТРЕННИМ БОЛЕЗНЯМ.doc

• Положение-каз. пр.131.doc

• прил. 3 к пр.218 с прил.1-3 гос.doc

• приказная 218 гос.doc

• прил. 2 к пр.218 гос.doc