Файл: ТУБЕРКУЛ ЕЗ.doc

Изониазид назначают перорально; при ежедневном приеме его суточная до­за составляет 5 (4—6) мг/кг, т. е. обычно 300 мг. При приеме 3 раза в неделю су­точную дозу для больных с массой тела 40—60 кг увеличивают до 10 (8—12) мг/кг, т. е. больной однократно принимает 450—600 мг лекарства. При схеме лечения 2 раза в неделю доза изониазида возрастает до 15 (13—17) мг/кг. Суточную дозу изониазида не следует дробить на несколько меньших доз, так как было доказа­но, что при лечении этим препаратом гораздо важнее добиться создания в сыво­ротке крови высокой пиковой концентрации, нежели длительно поддерживать ингибирующий ее уровень [ 1].

Продолжительность периода, в течение которого в тканях и биологических жидкостях больного обеспечивается необходимая концентрация изониазида, за­висит от скорости инактивации препарата. Изониазид метаболизируется в тка­нях преимущественно ацетилированием. Скорость этого процесса различна у разных индивидуумов, но постоянна у каждого больного — она определяется в основном генетическими факторами. Всех больных можно разделить на две группы — медленных и быстрых инактиваторов («ацетиляторов») изониазида.

Побочные реакции

Периферическая нейропатия является наиболее частым проявлением токсично­сти при лечении изониазидом. Риск ее возникновения наиболее вероятен у лиц, инфицированных ВИЧ. Парестезии бывают самым ранним симптомом этой по­бочной реакции, позднее появляются колющие боли и чувство жжения в стопах, а затем в кистях. Если не принимать мер, побочные реакции усиливаются и мо­гут доставлять больному большие неприятности. Частота развития нейропатии находится в прямой зависимости от величины дозы препарата. Нейропатии чаще возникают у медленных инактиваторов изониазида, у больных диабетом, уреми­ей, у истощенных больных, а также у лиц, ежедневно употребляющих алкоголь.

Проявления нейротоксичности изониазида можно предупредить с помо­щью пиридоксина (витамина в относительно небольших дозах (10 мг/сут). Пиридоксин оказывает также и терапевтический эффект при нейропатии, ин­дуцированной приемом изониазида. Однако высокие дозы пиридоксина хотя и являются эффективными, но могут снизить бактерицидную активность изо-ниазида [2]. Некоторые больные жалуются на легкие головные боли, сонли­вость и недомогание, особенно после приема повышенных доз изониазида при прерывистых схемах лечения. Эти нарушения чаще всего устраняются после изменения времени приема препарата и разъяснения.

Изониазид способен вызывать реакции гепатотоксического характера. Ча­ще всего они отмечаются у мужчин в возрасте старше 35 лет, особенно если од­новременно назначаются и другие препараты, обладающие токсическим влия­нием на печень. Гепатотоксические нарушения, вызванные изониазидом, вполне обратимы, если этот препарат своевременно отменен. В некоторых слу­чаях возможен фатальный исход [3, 4]. Токсический психоз и генерализован­ные эпилептические судороги могут иногда возникать как у медленных, так и у быстрых инактиваторов изониазида.

Изониазид повышает концентрацию фенитоина и карбамазепина в сыво­ротке крови. Антацидные препараты, содержащие гидроксид алюминия, за­трудняют абсорбцию изониазида.

Рифампицин

Рифампицин — полусинтетический антибиотик, впервые синтезированный в 1965 г. обладает высокой активностью в отношении туберкулезных микобакте-рий. Исследованиями in vitro и in vivo была показана исключительно высокая бак­терицидная активность рифампицина и возможность его использования для ле­чения по прерывистой схеме [5—7]. После перорального приема в нетоксических дозах концентрация рифампицина в сыворотке крови примерно в 100 раз превыша­ла ингибирующую концентрацию препарата. Поэтому сразу же после появления рифампицина возникла надежда, что при его использовании удастся сократить продолжительность лечения [8]. Среди диких штаммов туберкулезных микобак­терий частота выявления мутантов, резистентных к рифампицину (1:10⁸), оказа­лась значительно ниже, чем мутантов, резистентных к изониазиду (1:10⁶).

Рифампицин является ключевым компонентом современной химиотера­пии туберкулеза и единственным наиболее важным препаратом при краткос­рочной схеме лечения. Его назначают перорально, обычная суточная доза рав­на 10 (8—12) мг/кг (максимум 600 мг) 3 или 2 раза в неделю. Предпочтительно принимать рифампицин за 30 мин до еды, поскольку всасывание препарата за­медляется при его смешивании с пищей.

Побочные реакции

Большинство пациентов хорошо переносят лечение рифампицином, назначае­мым в рекомендуемых в настоящее время дозировках. В отличие от других ле­карственных средств рифампицин чаще вызывает побочные реакции не при ежедневном приеме, а при прерывистой схеме лечения. Более того, опасность осложнений возрастает по мере удлинения интервалов между приемами от­дельных доз: токсические реакции чаще всего наблюдаются при приеме препа­рата 1 раз в неделю.

Побочные реакции при схемах лечения, рекомендованных в настоящее время, бывают незначительными и отмечаются редко. В отдельных случаях возможны тяжелые гепатотоксические явления с холестазом. Прием рифампицина может вызвать окрашивание в оранжевый цвет физиологических секретов/жидкостей, в том числе мочи, кала, слез и пота. Возможно окрашивание также и мягких кон­тактных линз.

Нарушения, чаще всего отмечавшиеся при прерывистой схеме лечения, бы­ли следующими:

• «Кожный» синдром, проявляющийся гиперемией кожи и/или зудом, с появлением сыпи или без высыпаний, и затрагивающий кожу лица и во­лосистой части головы; нередко при этом наблюдалось покраснение глаз и повышенное слезотечение.

• Абдоминальный синдром, проявляющийся болями в животе и тошнотой, иногда сопровождающейся рвотой и реже — диареей.

• «Гриппоподобный» синдром в виде повышения температуры, озноба, об­щей слабости, головной боли и болей в костях.

• Респираторный синдром (регистрировался редко), проявляющийся одышкой и иногда сопровождающийся коллапсом и шоком.

• Пурпура и другие более редкие реакции, например острая гемолитическая анемия, шок и поражение почек с нарушением их функции или почечной недостаточностью.

• Повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови (нередкий, но бы­стро проходящий признак, даже если больные не прекращали прием пре­парата) и гепатотоксичность.

Как правило, первые четыре синдрома развивались через 2—3 ч после при­ема одной утренней дозы рифампицина. У многих больных одновременно от­мечали несколько синдромов. Побочные реакции со стороны кожи появлялись обычно уже в течение первого месяца приема рифампицина. Симптомы со сто­роны желудочно-кишечного тракта развивались в первые 6 мес и чаще наблю­дались при прерывистой схеме химиотерапии. Гриппоподобный синдром реги­стрировался только при прерывистой схеме лечения и развивался в период с 3-го по 5-й мес лечения [5].

Лечение побочных реакций на рифампицин [9-11]

Примерно у половины больных с побочными реакциями на рифампицин ника­ких существенных корректив вносить в схему лечения не требуется. Кожный синдром нередко заканчивается спонтанным выздоровлением и требует проведе­ния только симптоматической терапии. Иногда приходится менять схему ле­чения, особенно если развитие данной побочной реакции связано с другим осложнением, например с генерализованной реакцией гиперчувствительности. При абдоминальном синдроме, если он не сочетается с другими, требуется толь­ко симптоматическое лечение. В случаях, когда больной в соответствии с данны­ми ему рекомендациями принимал лекарства натощак, побочные реакции могут исчезнуть, если рифампицин принять после небольшого количества пищи.

Нетяжелый гриппоподобный синдром не требует изменения схемы лечения; обычно он бывает отражением иммунологических сдвигов. Если же симптомы его сохраняются, то может потребоваться переход на ежедневный прием препарата.

Лечение больных с респираторным синдромом следует проводить с опреде­ленной осторожностью, так как у них иногда может развиться шок с неожидан­ным падением систолического давления и анурией. В таких случаях требуется немедленная госпитализация. Если шок сопровождается развитием почечной недостаточности (редко), следует прекратить прием рифампицина и никогда больше не пытаться применять этот препарат. В равной мере это относится и к случаям гемолитической анемии.

В заключение необходимо подчеркнуть, что побочные реакции на рифам-пицин, если они не проходят спонтанно, обычно могут быть купированы путем снижения дозы препарата и сокращения интервалов между приемом отдельных доз, например ежедневный прием вместо трех раз в неделю. Побочные реакции после этого обычно прекращаются или становятся настолько слабыми, что они не требуют никаких специальных мероприятий (см. главу 31 «Каковы наиболее обычные проявления побочного действия противотуберкулезных препаратов первого ряда и какова процедура возобновления приема препаратов?»).

Появление пурпуры требует немедленной отмены рифампицина и запреще­ния его приема в будущем, даже в минимальных тестовых дозах. Количество тромбоцитов в крови после этого нормализуется в течение нескольких дней.

Повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, не сопровождающееся клинической симптоматикой, весьма часто отмечается у больных, получающих рифампицин. Обычно эти сдвиги нормализуются спонтанно. Выраженный ге­патит развивается редко. Появление явных признаков лекарственного гепатита требует отмены приема всех потенциально токсичных для печени препаратов вплоть до ликвидации всех клинических и биохимических симптомов гепатита. Последующая терапия при ее необходимости может проводиться препаратами, не оказывающими токсического влияния на печень. Это стрептомицин, этамбу-тол, фторхинолоны (кроме ципрофлоксацина, выделяющегося через печень). После ликвидации симптомов гепатита лечение противотуберкулезными препа­ратами может быть возобновлено путем фазового их присоединения.

Рифампицин усиливает активность цитохрома р450 в печени, в результате чего снижается уровень ряда препаратов в сыворотке крови. Это относится к противо­грибковым агентам, кортикостероидам, варфарину и пероральным гипоглике-мическим средствам. Кроме того, рифампицин подавляет активность ингибиторов протеаз и ингибиторов ненуклеозидных обратных транскриптаз, используемых при лечении ВИЧ-инфекции [12]. Подобное взаимодействие способно вызвать быстрое развитие устойчивости штаммов ВИЧ к ингибиторам протеаз. Рифампи-цин снижает эффект действия пероральных контрацептивов [13], поэтому пациен­ток следует ориентировать на прием негормональных контрацептивов во время ле­чения рифампицином и в течение 1 мес после его завершения.

Разработаны и применяются более новые производные рифампицина. Рифабутин обладает такой же, как и рифампицин, активностью в отношении микобактерий туберкулеза, но этот препарат имеет более длинный период полувыведения и в меньшей степени влияет на фармакокинетику некоторых антиретровирусных средств [ 14].

Рифапентен является производным рифампицина с таким же, как и рифам-пицин, действием на микобактерии туберкулеза [ 15]. Этот препарат длительнее задерживается в крови, изучение его свойств продолжается. Штаммы микобак-терий, устойчивые к рифампицину, чаще всего, но не во всех случаях, устойчи­вы также к рифабутину и к рифапентену.

Пиразинамид

Стерилизующее действие пиразинамида на микобактерии туберкулеза было обнаружено в отношении возбудителей, расположенных внутри макрофагов.

Такому действию способствовали медленный рост возбудителей и низкая рН окружающей среды. Таким образом, пиразинамид оказался способен убивать туберкулезные микобактерии, на которые другие противотуберкулезные лекар­ства не оказывали эффективного действия.

Способность пиразинамида заметно сокращать продолжительность лече­ния больных сделала его составным компонентом современных укороченных схем химиотерапии. Пиразинамид назначают перорально, обычная суточная доза составляет 25 (20—30) мг/кг. При прерывистой схеме лечения доза дости­гает 35 (30—40) мг/кг 3 раза в неделю или 50 (40—60) мг/кг 2 раза в неделю.

Побочные реакции

Пиразинамид при назначениях в дозировках, рекомендуемых в настоящее вре­мя, редко вызывает токсические реакции. Тем не менее возможно развитие токсических изменений со стороны печени при использовании высоких доз препарата. Боли в суставах относятся к обычным побочным эффектам, они от­мечаются при ежедневном приеме препарата чаще, чем при проведении преры­вистого лечения. Артралгия может быть устранена с помощью ацетилсалици­ловой кислоты, иных анальгетиков или противовоспалительных средств и не становится поводом для отмены пиразинамида. Приступы болей типа класси­ческой подагры возникают редко, их купируют назначением колхицина. Кон­центрация мочевой кислоты в сыворотке крови часто возрастает на фоне лече­ния пиразинамидом, но при отсутствии клинической симптоматики эти сдвиги не требуют коррекции.

Более тяжелые признаки гепатотоксичности отмечены при сочетанном на­значении пиразинамида и рифампицина [ 16].

Иногда могут наблюдаться реакции гиперчувствительности, например, по­вышенная температура или сыпь, а также другие кожные проявления.

Этамбутол

Этамбутол — это синтетический препарат, отличающийся по своей химической структуре от других противотуберкулезных средств. Он эффективен против M. tuberculosis и некоторых других микобактерий (например, M. kansasii), но не действует на другие бактерии или грибы. Этамбутол оказывает преимуществен­но бактериостатическое действие.

Этот препарат принимают перорально, его суточная доза равна 15 (15—25) мг/кг в при ежедневном назначении, 30 (25—35) мг/кг при схеме лечения 3 раза в не­делю и 45 (40—50) мг/кг — при схеме лечения 2 раза в неделю.

Побочные реакции

Прием этамбутола может приводить к развитию ретробульбарного неврита, проявляющегося различными нарушениями зрения — снижением остроты зре­ния, расплывчатостью, нарушениями цветоощущения (красный — зеленый цвета) и выпадением полей зрения (центральная скотома, дефекты перифери­ческого зрения). Однако появление этих побочных реакций, по-видимому, свя­зано с дозировкой препарата и возникает весьма редко, если ежедневная доза не выше 15 мг/кг [17, 18]. Каждого больного, принимающего этот препарат, следует предупредить, что при появлении каких-либо расстройств зрения не­обходимо сразу же обратиться за консультацией к офтальмологу. Нарушения зрения полностью проходят через несколько недель после отмены препарата, однако продолжение приема этамбутола может вызывать перманентные пора­жения зрительного нерва. Этамбутол обычно не применяется у маленьких де­тей, острота зрения которых не может быть надежно проверена.

Быстрое разрушение этамбутола в районах с тропическим климатом требу­ет его хранения в условиях, предотвращающих поглощение им влаги.

Стрептомицин

Стрептомицин был выделен Ваксманом (Waksman) в 1943 г. из почвенных мик­роорганизмов. В настоящее время он используется в виде сульфата и выпуска­ется в виде порошка во флаконах. Вводят стрептомицин внутримышечно. Су­точная доза 0,75—1,0 г (12—18 мг/кг); назначается он в виде одной инъекции 2 или 3 раза в неделю. У больных пожилого возраста или при массе тела менее 35 кг доза стрептомицина 0,5 г дает такой же эффект, но менее токсична.

Максимальная концентрация стрептомицина в сыворотке крови достигает­ся через 1 ч после введения и удерживается выше бактериостатического уровня в течение многих часов.

Стрептомицин не проникает через клеточные стенки или неизмененные биологические мембраны (например, через мозговые оболочки или плевру), ес­ли только последние не повреждены воспалительным процессом (см. главу 21 «Как действует противотуберкулезная терапия?»). Препарат выводится почти полностью через почки. В организме больных с нарушениями функции почек стрептомицин может аккумулироваться и оказывать токсическое действие.

Побочные реакции

Основное побочное действие стрептомицина, помимо реакций гиперчувстви­тельности, проявляющихся лихорадкой и сыпью (см. главу 31 «Каковы наибо­лее обычные проявления побочного действия противотуберкулезных препара­тов первого ряда и какова процедура возобновления приема препаратов?»), выражается в повреждении вестибулярного аппарата и в потенциальной ототоксичности. Степень риска пропорциональна дозе препарата и возрасту больного (старше 40 лет). Токсическое действие выражается головокружением и атаксией, а также снижением или потерей слуха. Самый простой способ об­наружить атаксию — это предложить больному пройти вдоль прямой линии с закрытыми глазами. Если больной идет менее уверенно, чем с открытыми глазами, значит, у него имеется атаксия. Если больной пожаловался на голово­кружение, то стрептомицин следует отменить или дозу его снизить. После этого отмеченные нарушения могут исчезнуть. Если же лечение продолжается, то на­рушения со стороны вестибулярного аппарата и слуха могут усугубиться или стать постоянными. Риск развития таких осложнений наиболее высок у боль­ных с нарушениями функции почек. Возможно развитие нефропатии преиму­щественно у пациентов с ранее имевшимися поражениями почек. Подобные нарушения обычно полностью проходят при своевременной отмене стрепто­мицина.

Вскоре после инъекции стрептомицина могут наблюдаться транзиторные и слабые побочные реакции, например онемение губ и звон в ушах.

Назначение стрептомицина противопоказано во время беременности, так как существует риск повреждения этим препаратом VIII пары черепных нервов у плода. Кроме того, стрептомицин относится к числу препаратов, оказываю­щих блокирующее действие на нервно-мышечную проводимость, особенно во время наркоза. Поэтому его не следует назначать больным с тяжелыми форма­ми миастении.

Стерильность при введении стрептомицина так же обязательна, как и при всех инъекционных процедурах.

Тиоацетазон

Эффективность и токсичность этого препарата подробно рассмотрена далее (см. главу 32 «Каковы достоинства тиоацетазона как препарата, используемого в дополнение к изониазиду и какова эффективность схемы лечения изониази-дом в сочетании с тиацетазоном?»).

Тиоацетазон назначают перорально, его обычная доза — 2,5 мг/кг в сутки, препарат не дает эффекта при прерывистой схеме лечения. Тиоацетазон, на­значенный в дозе 150 мг однократно, обладает такой же токсичностью, как и ПАСК. Побочные реакции при лечении тиоацетазоном проявляются сыпью, желтухой и обратимым угнетением костного мозга. Кожные реакции, вызван­ные тиоацетазоном, бывают тяжелее, чем при приеме какого-либо другого противотуберкулезного препарата. Если в таких случаях лечение тиоацетазо-ном не прервать, то у больного может развиться эксфолиативный дерматит или синдром Стивенса — Джонсона. Большинство серьезных побочных реак­ций наблюдались в течение первых 4—6 недель химиотерапии.

Токсичность тиоацетазона была изучена в крупномасштабном исследова­нии, проведенном двойным слепым методом (см. главу 32 «Каковы достоин­ства тиоацетазона как препарата, используемого в дополнение к изониазиду и какова эффективность схемы лечения изониазидом в сочетании с тиацетазо-ном?»). Плохая переносимость препарата отмечена китайцами, жителями Син­гапура и Гонконга — Специального административного района Китая, но в то же время побочные реакции практически отсутствовали у жителей стран Вос­точной Африки.

Крайне высокая частота тяжелых и потенциально фатальных кожных реак­ций на прием тиоацетазона отмечена при его назначении ВИЧ-инфицирован­ным больным [19]. Поэтому тиоацетазон не следует использовать у пациентов с подозрением на ВИЧ-инфекцию, так же как и в странах со значительным рас­пространением этой инфекции.

Резервные препараты [20]

К числу резервных препаратов относят аминогликозиды (канамицин, амикацин), полипептиды (капреомицин), тиоамиды (этионамид и протионамид), фторхино-лоны (например, офлоксацин и ципрофлоксацин), циклосерин и ПАСК [20]. Классифицировать эти препараты можно следующим образом [21, 22]:

• препараты, обладающие бактерицидным действием: аминогликозиды, капреомицин и тиоамиды;

• препараты со слабым бактерицидным действием: фторхинолоны;

• препараты с бактериостатическим действием: циклосерин и ПАСК.

Канамицин и амикацин

Канамицин и амикацин — препараты из группы аминогликозидов, они облада­ют бактерицидным действием на микобактерии туберкулеза. Эффективность и характер побочного действия такие же, как у стрептомицина. Обычная дози­ровка равна 0,75—1,0 (12—18 мг/кг), вводится в одной инъекции.

Побочные реакции

Внутримышечные инъекции этих препаратов ощущаются значительно болез­неннее, чем стрептомицина или капреомицина. Некоторое облегчение дают местные процедуры (массаж, теплые примочки). Перекрестная устойчивость ка-намицина и амикацина проявляется в полной мере. Головокружение, ототоксич-ность и снижение слуха могут иметь место при их назначении. Нефротоксич-ность также может возникать, но обычно она бывает обратимой. Следует снизить суточную дозировку у больных с нарушениями функции почек и/или удлинить интервалы между инъекциями, чтобы избежать аккумуляции препаратов. Кроме того, мониторинг функции почек должен проводиться регулярно на всем протя­жении использования этих препаратов. Амикацин и канамицин не следует на­значать во время беременности за исключением крайней необходимости.

Капреомицин

Капреомицин является препаратом из группы полипептидов. Он получен из Streptomyces capreolus и обладает бактерицидным действием. Последнее свой­ство препарата проявляется и в отношении микобактерий, устойчивых к стреп­томицину, канамицину и к амикацину, поскольку перекрестная устойчивость между капреомицином и аминогликозидами отсутствует. Обычная доза препа­рата равна 0,75—1,0 (12—18 мг/кг), вводится в однократной инъекции.

Побочные реакции

Побочное действие такое же, как и у стрептомицина, в основном это шум в ушах и головокружение, но опасность потери слуха значительно меньше. Воз­можны нарушения функции почек. Описано развитие гипокалиемии, гипо-кальциемии и гипомагниемии. Эозинофилия и высыпания относятся к неред­ким побочным реакциям, но генерализованные поражения кожи и гепатит развиваются в редких случаях. Боли и уплотнения на местах инъекций возни­кают при недостаточно глубоком внутримышечном введении препарата. Кап-реомицин желательно не использовать, если есть такая возможность, у паци­ентов с нарушениями функции почек и снижением слуха. Во время лечения следует проводить мониторинг уровня электролитов и мочевины в сыворотке крови. Капреомицин не следует назначать беременным женщинам, если в этом нет крайней необходимости.

Этионамид (или протионамид)

Этионамид и протионамид являются бактерицидными препаратами из группы тиоамида. Хотя этионамид по своему химическому составу весьма близок изо-ниазиду и пиразинамиду (все они являются производными изоникотиновой кислоты), перекрестная резистентность между этими препаратами практичес­ки отсутствует. По своей химической структуре этионамид близок к тиоацета-зону; перекрестная устойчивость между ними отмечается весьма часто, но име­ет частичный характер (бактерии, устойчивые к тиоацетазону, обычно остаются чувствительными к тиоамиду, но обратное встречается гораздо реже). До от­крытия рифампицина этионамид (или протионамид) был базисным компонен­том в схемах повторной химиотерапии больных, выделявших микобактерии, устойчивые к изониазиду и стрептомицину. Максимальная оптимальная доза этионамида равна 15—20 мг/кг, т. е. 0,5—1,0 г в сутки в зависимости от массы те­ла и способности больного переносить этот препарат. Однократная доза препа­рата, равная 750 мг у больных, плохо переносящих этионамид и получающих его под непосредственным наблюдением, может быть разделена на два приема (500 мг под непосредственным наблюдением и 250 мг самостоятельно, позднее в тот же день).

Побочные реакции

Этионамид является самым неприятным для больных из всех противотуберку­лезных препаратов. Главными побочными реакциями являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта — анорексия, слюнотечение, тошнота, металлический вкус во рту, боли в животе и диарея. Препарат способен прово­цировать гипотиреоз, особенно при назначении в сочетании с ПАСК. У боль­ных сахарным диабетом могут развиваться состояния гипогликемии, которые в редких случаях бывают опасными. Некоторые побочные реакции со стороны центральной нервной системы трудно поддаются контролю. Описаны случаи развития гепатита. Повышенная осторожность и строгий мониторинг необхо­димы, если этионамид назначается при сахарном диабете, поражениях печени, алкоголизме и психических болезнях.

Важный фактор, который может повлиять на толерантность больного к ле­чению этионамидом, — это твердое решение самого больного не прекращать противотуберкулезную терапию. Однако для этого больному нужна решитель­ная поддержка со стороны врачей и медсестер, а также хорошая организация процесса лечения. Последнее очень важно при оказании медицинских услуг и социальной помощи больным, получающим повторные курсы лечения; именно эти больные чаще всего испытывают наибольшие трудности в плане социальной адаптации. Этионамид может оказывать тератогенное действие, в связи с чем его не следует назначать во время беременности.

Другими и более редкими проявлениями побочных реакций на этионамид могут быть гинекомастия, нарушения менструального цикла, импотенция, ак-не, головные боли и периферическая нейропатия.

Фторхинолоны

Офлоксацин и ципрофлоксацин оказывают бактерицидное действие in vitro на микобактерии туберкулеза; более современные фторхинолоны могут быть и более действенными. Эти препараты еще недостаточно глубоко изучены в условиях контролируемых клинических исследований, но имеются основа­ния считать, что офлоксацин и ципрофлоксацин обладают примерно одина­ковой терапевтической активностью. Перекрестная устойчивость возбудите­ля имеется к этим двум препаратам, так же как и к другим фторхинолонам, та­ким, как левофлоксацин (L-изомер — активная часть — офлоксацин), но не к их сочетанию с другими противотуберкулезными средствами. Обычная су­точная доза офлоксацина составляет 7,5—15 мг/кг (максимум 800 мг); ципро­флоксацин назначают в суточной дозе 1000—1500 мг. Левофлоксацин облада­ет более высокой активностью, он менее токсичен, но в настоящее время и более дорог. Фторхинолоны при их использовании наряду с другими проти­вотуберкулезными препаратами оказываются довольно эффективными при лечении туберкулеза при множественной лекарственной устойчивости возбу­дителя [23, 24]. Они оказываются полезными и при непереносимости стан­дартных противотуберкулезных средств, а также у больных с тяжелыми пора­жениями печени.

Побочные реакции

Побочные действия реакции препаратов отмечается не часто, но они выражаются нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота, рвота) или центральной нервной системы (головокружение, головные боли, изменения настроения, изредка судороги). Нередко отмечается реакция, напо­минающая эффект от действия кофеина. В крайне редких случаях отмечают разрывы ахиллова сухожилия. Препараты данной группы не следует назначать беременным и растущим детям, так как они могут нарушать процессы роста хрящевой ткани. Межлекарственные взаимодействия делают нежелательным назначение одновременно с фторхинолонами препаратов антацидного дей­ствия, содержащих железо, цинк, сукралфаты и диданозины (DDI).

Циклосерин(или теризидон)

Циклосерин, являющийся структурным аналогом аминокислоты D-аланина, обладает сравнительно слабой противотуберкулезной активностью. Теризидон представляет собой комбинацию из двух молекул циклосерина. Препарат ис­пользуют только при лечении по резервной схеме. Его назначают внутрь в су­точной дозе 0,5—1,0 г, разделенной на 2 или 3 приема. Тем не менее больные редко переносят суточную дозу в 1,0 г. Циклосерин не обладает перекрестной устойчивостью ни с одним другим противотуберкулезным препаратом. Одна­ко определение лекарственной чувствительности возбудителя к этому пре­парату может оказаться ненадежным. До открытия рифампицина основная ценность циклосерина заключалась в его способности задерживать развитие лекарственной устойчивости микобактерий к этионамиду. Его использовали при повторных схемах химиотерапии (этионамид, циклосерин и пиразинамид или канамицин). В настоящее время его достоинством считают способность задерживать развитие лекарственной устойчивости к другим препаратам ре­зервного ряда.

Побочные реакции

Основное побочное действие циклосерин оказывает на центральную нервную систему. У больных могут возникать головные боли, ухудшаться настроение, возникать депрессия, судороги, изменяться поведение, иногда отмечаются да­же попытки суицида. В очень редких случаях развиваются реакции генерализо­ванной гиперчувствительности или гепатит. Поэтому мониторинг реакций со стороны центральной нервной системы является обязательным в течение всего времени лечения циклосерином. Назначение малых доз транквилизаторов не­редко рекомендуется для купирования незначительных побочных эффектов, таких, как бессонница. Положительный эффект может дать назначение пири-доксина. Работники здравоохранения, наблюдающие за больными в стациона­ре, так же как и члены семьи амбулаторных пациентов, принимающих цикло-серин, должны быть информированы о возможности развития таких побочных реакций и проинструктированы о необходимости немедленно информировать лечащего врача при появлении депрессии или изменений в поведении больно­го. Циклосерин (и теризидон) не следует назначать пациентам с эпилептичес­кими припадками в анамнезе, с психическими заболеваниями или алкоголиз­мом, с особой осторожностью его можно использовать у пациентов с почечной недостаточностью. Хранение циклосерина и теризидона должно быть особен­но строгим.

Пара-аминосалициловая кислота (ПАСК)

ПАСК (пара-аминосалициловая кислота) был синтезирован Леманном (Lehmann) и впервые применен в 1944 г. Обычная доза для взрослых 10—12 г в сутки; ее принимают перорально в 2—3 приема. Уменьшенные дозы ПАСК (например, 6—8 г) также могут быть эффективными [25]. ПАСК быстро выво­дится из организма больного человека. Поэтому для поддержания достаточно высокой его концентрации в крови препарат следует назначать в больших дозах и принимать несколько раз в день. ПАСК обладает бактериостатическим дей­ствием и предупреждает развитие лекарственной устойчивости к изониазиду, если назначается одновременно с ним. В настоящее время ПАСК используют при резервных схемах химиотерапии в случаях туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.

ПАСК выпускается в форме таблеток, порошка или гранул. Некоторые лекарственные формы плохо сохраняются в условиях тропиков. Другим недо­статком ПАСК является большой объем каждой дозы, большое количество таб­леток, которые необходимо принимать каждый раз, и неприятный вкус. Кали­евые соли этой кислоты и таблетки, покрытые оболочкой, переносятся лучше, но и являются более дорогими в настоящее время.

Побочные реакции

Помимо реакций гиперчувствительности, которые проявляются лихорадкой, сыпью и зудом, при приеме ПАСК могут наблюдаться побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Анорексия, тошнота, рвота и ощуще­ние дискомфорта в животе отмечаются чаще, чем диарея.

Интенсивность этих расстройств может быть уменьшена, если больной при­нимает ПАСК во время или еды или запивает его молоком. Частота побочных реакций варьируется в значительной степени в разных странах и по данным разных авторов. Однако чаще всего больных удается убедить в пользе приема препарата, несмотря на побочные реакции. Прекращение его приема оказыва­ется необходимым только в 1—2% случаев.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта удается уменьшить, если принимать ПАСК с пищей или сразу после еды. Гепатит и желтуха отно­сятся к редким осложнениям, требующим отмены препарата. Продолжи­тельные курсы приема ПАСК могут осложниться симптомами гипотиреоза, которые проходят после отмены препарата. Описаны случаи развития гипо-калиемии. Применение натриевой соли ПАСК может привести к накопле­нию натрия в организме, поэтому данную форму препарата следует исполь­зовать с осторожностью, особенно у больных с показаниями на ограничение натрия. При употреблении старых таблеток ПАСК наполнитель бентонит уменьшает всасывание рифампицина. Новая форма препарата, выпускаемо­го в виде гранул, не нарушает абсорбцию рифампицина и лучше переносит­ся больными. Эту модификацию ПАСК можно назначать 2 раза в сутки (вме­сто 3 или 4 раз), достигая такого же эффекта.

Литература

1. Tuberculosis Chemotherapy Centre, Madras. A concurrent comparison of isoniazid
plus PAS with three regimens of isoniazid alone in the domiciliary treatment of pul-
monary tuberculosis in South India. Bulletin ofthe World Health Organization, 1960,

23:535—585.

2. McCune R., Deuschle K., McDermott W. The delayed appearance of isoniazid antagonism by pyridoxine in vivo. American Review of Tuberculosis and Pulmonary Disease, 1957, 76:1100—1105.

3. Black M. Isoniazid and the liver. American Review of Respiratory Disease, 1974,

110:1—3.

4. Girling D.J. The hepatic toxicity of antituberculosis regimens containing isoni­azid, rifampicin and pyrazinamide. Tubercle, 1978, 59:13—32.

5. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. Controlled trial of intermittent regimens of rifampin plus isoniazid for pulmonary tuberculosis in Singapore. The results up to 30 months. American Review of Respiratory Disease,

1977, 116:807—820.

6. Dutt A.K., Moers D., Stead W.W. Short-course chemotherapy for tuberculosis
with mainly twice-weekly isoniazid and rifampin. Community physicians' seven-
year experience with mainly outpatients. American Journal of Medicine, 1984,

77:233—242.

7. Singapore Tuberculosis Service/British Medical Research Council. Clinical trial of three 6-month regimens of chemotherapy given intermittently in the continuation phase in the treatment of pulmonary tuberculosis. American Review of Respiratory Disease, 1985, 132:374—378.

8. Fox W., Mitchison D.A. Short-course chemotherapy for pulmonary tuberculosis. American Review of Respiratory Disease, 1975, 111:325—353.

9. Aquinas M. et al. Adverse reactions to daily and intermittent rifampicin regimens for pulmonary tuberculosis in Hong Kong. British Medical Journal, 1972, 1:765—771.

10. Girling D.J. Adverse reactions to rifampicin in antituberculosis regimens. Journal of Antimi-crobiology and Chemotherapy, 1977, 3:115—132.

11. Girling D.J, Hitze KL. Adverse effects of rifampicin. Bulletin of the World Health

Organization, 1979, 57:207—212.

12. Centers for Disease Control and Prevention. Updated guidelines for the use of rifabutin or rifampin for the treatment and prevention of tuberculosis in HIV-infected persons taking protease inhibitors or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2000, 49:185—189.

13. Skolnick J.L. et al. Rifampin, oral contraceptives, and pregnancy. Journal of the American Medical Association, 1976, 236:1382.

14. Blaschke T., Skinner M. The clinical pharmacokinetics of rifabutin. Clinical Infectious Diseases, 1996, S. 15—S. 21.

15. Dickinson J.M., Mitchison DA. In vitro properties of rifapentene (MDL473) rel­evant to its use in intermittent chemotherapy of tuberculosis. Tubercle, 1987,

68:113—118.

16. Update: Fatal and severe liver injuries associated with rifampin and pyrazinamide
for latent tuberculosis infection, and revisions in American Thoracic Society/CDC