24. Что является целью начальной интенсивной фазы двухфазовой химиотерапии?

К. Томен (K. Toman)

Имеются многочисленные экспериментальные и клинические доказательства того, что назначение с самого начала лечения трех-четырех противотуберкулез­ных препаратов может существенно улучшать эффективность химиотерапии. Уже ранние исследования Митчисона (Mitchison) [1], Канетти (Canetti) [2] и др., относящиеся к 1960-м годам, показали, что для лечения активного тубер­кулеза необходимо одновременное назначение не менее двух действенных про­тивотуберкулезных препаратов. Наблюдения, проведенные в полевых услови­ях, подтвердили, что монотерапия очень часто оказывается неэффективной и не предотвращает рецидивы туберкулезного процесса. Эти данные легли в ос­нову концепции о необходимости полилекарственной химиотерапии для лик­видации микобактерий туберкулеза у больных с активным процессом.

Была выработана концепция двухэтапного лечения больных туберкулезом. Согласно этой концепции, первая интенсивная фаза лечения должна прово­диться несколькими препаратами, а следующая за ней фаза поддерживающей химиотерапии — уже меньшим числом противотуберкулезных средств. Прове­денные испытания подтвердили эффективность подобной стратегии терапии, ставшей в настоящее время общепризнанной. Однако не каждая комбинация двух или трех препаратов будет обладать высокой эффективностью. В началь­ной фазе лечения необходимо ежедневно принимать по меньшей мере два бак­терицидных препарата, таких, как изониазид и стрептомицин или изониазид и рифампицин. Присоединение пиразинамида к этим препаратам позволяло сократить продолжительность лечения с 9 до 6 мес. Назначение этамбутола обеспечивало вероятное наличие первичной лекарственной устойчивости или при повышенной тяжести патологического процесса (см. главу 58 «Насколько эффективно лечение туберкулеза и что необходимо в будущем?»).

Исследования показали, что размножение чувствительных туберкулезных микобактерий прекращается уже в первые дни эффективного лечения [1, 2], а общее количество микобактерий в мокроте быстро уменьшается, особенно в первые 2 нед после начала такой терапии [3]. Результаты экспериментальных исследований, проведенных в лабораторных условиях, а также материалы кон­тролируемых клинических испытаний суммированы ниже:

• Исход лечения, особенно у больных с массивным количеством возбудите­лей в пораженных органах, в решающей мере зависит от того, насколько быстро удается остановить размножение возбудителей и устранить бакте­рии, чувствительные к противотуберкулезным препаратам («раннее унич­тожение»). Следующие факторы обосновывают эти положения:

• Предотвращение дальнейшего ухудшения и летального исхода в пер­вые недели лечения.

• Если популяцию бактерий удается быстро уменьшить, например с 10⁸ (такое количество бактерий чаще всего обнаруживают в легочных ка­вернах) до 10³, то резко снижается вероятность появления новых лекар­ственно-устойчивых мутантов туберкулезных микобактерий. Подобные мутанты не возникают после смены семи поколений туберкулезных ми-кобактерий даже при отсутствии ингибирующего воздействия противо­туберкулезных препаратов. Таким образом, опасность появления новых лекарственно-устойчивых возбудителей может быть сведена к миниму­му или полностью ликвидирована.

• Убедительные данные, полученные in vitro, подтвердили, что чем быс­трее наступает действие противотуберкулезных препаратов, тем мень­ше вероятность сохранения персистирующих возбудителей [4]. Риск рецидива болезни благодаря этому уменьшается.

---

• Комбинированная полилекарственная химиотерапия всегда включает не менее двух препаратов, которые могут разрушать единичные устойчивые к этим препаратам мутанты, уже ранее присутствовавшие в диких штам­мах. Таким образом, лечение тремя или четырьмя препаратами будет слу­жить надежной гарантией, что эти бактерии не смогут размножаться. Их размножение было бы особенно опасным на ранней стадии лечения, по­тому что еще до начала терапии в организме больного может иметься ка­кое-то количество лекарственно-устойчивых мутантов. Так, среди 1 млн микобактерий туберкулеза (у дикого штамма) могут присутствовать около 10—50 мутантов, устойчивых к изониазиду, и около 1—5 мутантов, устой­чивых к стрептомицину. Если считать, что популяция микобактерий, обычно присутствующая в кавернах больных, равна 10⁸, то в ней может иметься около 5000 изониазидустойчивых и несколько сотен стрептоми-цинустойчивых мутантов (см. главу 45 «Какое количество устойчивых к лекарственным препаратам туберкулезных микобактерий можно обна­ружить в мокроте пациентов, которые никогда ранее не получали проти­вотуберкулезную химиотерапию?»). Если им позволить размножаться, то очень быстро могут сформироваться штаммы, устойчивые к этим двум противотуберкулезным препаратам [5].

• Хорошие шансы на благоприятный эффект химиотерапии практически не упущены у больных с начальной устойчивостью к одному какому-либо препарату (за исключением рифампицина), если начальная фаза лечения будет проводиться тремя или четырьмя противотуберкулезными препара­тами (см. главу 49 «Каковы возможные последствия неправильного опре­деления чувствительности возбудителя к противотуберкулезным препа-

---

ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ЦЕЛЬЮ НАЧАЛЬНОЙ ИНТЕНСИВНОЙ ФАЗЫ ДВУХФАЗОВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ?

ратам?»). Преимущества, возникающие при назначении четвертого проти­вотуберкулезного препарата на начальном интенсивном этапе лечения, будут наиболее значительными у больных, в организме которых имеется особенно многочисленная популяция туберкулезных микобактерий, т. е. в мокроте которых возбудители обнаруживаются методом прямой бакте­риоскопии мазков.

Литература

1. Mitchison D.A. Chemotherapy of tuberculosis: a bacteriologist's viewpoint. British

Medical Journal, 1965, 1:1331—1338.

2. Canetti G. Host factors and chemotherapy of tuberculosis. In: Barry VC, ed. Chemotherapy of tuberculosis. London, Butterworths, 1964:20—38.

3. Mitchison D.A. Mechanisms of the action of drugs in short-course chemotherapy Bulletin of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 1985,

60:30—40.

4. Crofton J., Douglas E. Respiratory diseases, 2nd ed. Oxford, Blackwell Scientific,

1975.

5. Mitchison DA. Bacteriological mechanisms in recent controlled chemotherapy
studies. Bulletin ofthe International Union Against Tuberculosis, 1970, 43:322—331.

---

25. Какие стандартные схемы

химиотерапии рекомендованы в настоящее время?

Э. Харрис (A. Harries)¹

Цели схем лечения можно сформулировать следующим образом: излечить боль­ного; предотвратить летальный исход от активного туберкулеза и его отдаленных последствий; предотвратить возникновение и распространение лекарственно ус­тойчивых микроорганизмов; свести к минимуму опасность рецидивов, а также защитить общество от продолжающегося распространения инфекции. Все схемы лечения имеют две фазы — начальную (интенсивную) и фазу продолжения (под­держания) лечения [1, 2].

Начальная интенсивная фаза

Начальная интенсивная фаза лечения направлена на ликвидацию микобактерий туберкулеза, как активно размножающихся, так и находящихся в состоянии час­тичной «спячки» (персистирования). Это позволяет значительно сократить сро­ки инфекционной опасности в связи с быстрым исчезновением микобактерий из мокроты. Так, после 2—3 мес интенсивной терапии микобактерии туберкуле­за перестают обнаруживаться в мазках мокроты у 80—90% бактериовыделителей. Начальная фаза лечения, проводящаяся с включением рифампицина, всегда должна быть строго контролируемой, чтобы убедиться в аккуратности приема пациентом назначенных медикаментов. Количество препаратов, используемых в начальном периоде, варьируется от трех до пяти. Назначение только трех пре­паратов в условиях, когда широкое распространение имеет первичная лекар­ственная устойчивость, создает опасность селекции лекарственно-устойчивых мутантов микобактерий. Эта опасность особенно велика у больных туберкулезом легких с обильной микобактериальной популяцией и бактериовыделением, вы­являемых при бактериоскопии мазков мокроты. Лечение четырьмя противо­туберкулезными препаратами снижает опасность развития лекарственной устой­чивости, а также вероятность неэффективности лечения и возможность рецидива. Рецидивы туберкулеза менее вероятны, даже если пациент самовольно прекраща­ет прием лекарственных препаратов после завершения первого интенсивного эта­па лечения.

Технический советник Национальной программы борьбы с туберкулезом Малави, Лилон-гве (Малави).

---

КАКИЕ СТАНДАРТНЫЕ СХЕМЫ ХИМИОТЕРАПИИ РЕКОМЕНДОВАНЫ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ?

Фаза продолжения лечения

Фаза продолжения лечения позволяет устранить большую часть еще сохранив­шихся микобактерий, снизив тем самым частоту неудач и рецидивов туберкуле­за. Количество возбудителей к началу этой фазы уже невелико, и соответствен­но вероятность селекции лекарственно-устойчивых мутантов незначительна. Поэтому для поддержания лечебного эффекта вполне достаточно меньшего ко­личества противотуберкулезных препаратов.

Стандартные схемы лечения туберкулеза

Схемы лечения, рекомендованные ВОЗ [1], приведены в табл. 27. Для обозначения этих схем использованы стандартные коды: каждый из противотуберкулезных пре­паратов закодирован стандартной аббревиатурой, каждая схема имеет две фазы. Цифра, стоящая перед фазой, означает продолжительность этой фазы в месяцах. Цифра в нижнем индексе (например, 3) или после буквы или букв в скобках соот­ветствует числу доз препарата или препаратов в неделю. Отсутствие цифры в ниж­нем индексе подразумевает ежедневный прием препарата. Использование ско­бок означает, что назначаются уже комбинированные лекарственные препараты с фиксированными дозами. Назначение таких препаратов предпочтительно, если имеется такая возможность. Альтернативный препарат (или препараты) обознача­ются буквой (или буквами) в квадратных скобках.

Примеры

• 2(HRZE)/6(HE)

Начальная фаза — это 2HRZE. Ее продолжительность 2 мес. Отсутствие циф­ры в нижнем индексе означает ежедневный прием препаратов — изониазида (H), рифампицина (R), пиразинамида (Z), этамбутола (E) в фиксированных дозах. Фаза продолжения лечения обозначена как 6НЕ, ее продолжительность 6 мес. Лечение проводится ежедневно изониазидом (Н) и этамбутолом (Е) в комбинированных лекарственных препаратах с фиксированными дозами.

• 2(НRZ)₃Е₃/ 4^R)₃

Лечение в начальной фазе проводится 3 раза в неделю (соответственно циф­ре в нижнем индексе после букв). Применяются изониазид (Н), рифампи-цин (R) и пиразинамид (Z) в комбинированных лекарственных препаратах с фиксированными дозами и дополнительно этамбутол (Е). Продолжитель­ность начальной фазы 2 мес. Фаза продолжения лечения продолжается 4 мес и предусматривает прием изониазида (H) и рифампицина (R) в комбини­рованных лекарственных препаратах с фиксированными дозами 3 раза в не­делю (цифра в нижнем индексе после букв).

Новые случаи заболевания туберкулезом

Схемы лечения предусматривают начальную (интенсивную) фазу лечения в те­чение 2 мес и фазу продолжения лечения в течение 4—6 мес. На начальной фазе обычно назначается 4 противотуберкулезных препарата, что приводит к быст-

---

Смотрите также файлы

• РУКОВОДСТВО ПО ВНУТРЕННИМ БОЛЕЗНЯМ.doc

• Положение-каз. пр.131.doc

• прил. 3 к пр.218 с прил.1-3 гос.doc

• приказная 218 гос.doc

• прил. 2 к пр.218 гос.doc