Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

56

Плазматические  клетки  слизистых  оболочек  секретируют  IgA  в  форме 

димера, 

в 

котором 

мономерные 

молекулы 

объединены 

J-цепью. 

Переключение  В-лимфоцитов  на  синтез  IgA  в  кишечнике  является  Т-

зависимым  процессом,  контролируется  цитокином  TGF-β  и  осуществляется 

только  в  организованной  лимфоидной  ткани.  Иммуноглобулин  А, 

секретируемый 

плазматическими 

клетками 

в 

субэпителиальное 

пространство,  выполняет  свою  защитную  функцию,  как  в  собственной 

пластинке слизистой, так и в просвете кишечника. В просвет кишечника IgA 

особым 

образом 

транспортируется 

через 

эпителий. 

На 

базальной 

поверхности эпителиальных клеток слизистых присутствуют так называемые 

полимерные  иммуноглобулиновые  рецепторы  (рIgR),  имеющие  высокое 

сродство к J-цепи полимерных иммуноглобулинов, таких как димер IgA или 

пентамер  IgМ.  После  связывания  димера  IgA  с  pIgR,  образовавшийся 

комплекс  интернализуется  эпителиальной  клеткой  и  транспортируется  в 

составе  везикулы  от  базальной  к  противоположной,  обращенной  в  просвет 

кишечника, апикальной мембране. В процессе транспортировки специальные 

протеолитические  ферменты  отщепляют  большую  часть  рецептора  pIgR, 

непосредственно  связанную  с  иммуноглобулином.  Часть  рецептора, 

оставшаяся  в  комплексе  с  иммуноглобулином,  называется  секреторным 

компонентом (SC – secretory component). Иммуноглобулин  А с секреторным 

компонентом  называется  секреторный  IgA  (sIgA).  При  достижении 

апикальной  поверхности  клетки  содержимое  везикулы,  включая  sIgA, 

выбрасывается  в  просвет  органа  путем  экзоцитоза.  Углеводная  часть 

секреторного компонента сразу связывается с муцином слизи, секретируемой 

эпителиоцитами  –  это  позволяет  удерживать  IgA  на  поверхности  эпителия. 

Присутствие 

SC-цепи 

в 

составе 

sIgA 

также 

придает 

молекуле 

иммуноглобулина  устойчивость  к  действию  протеаз,  присутствующих  в 

среде (особенно в пищеварительном тракте).  

Иммуноглобулин  А,  синтезируемый  в  слизистых  оболочках,  выполняет 

ряд важных функций. В просвете кишечника sIgA может связывать молекулы 

57

адгезии 

бактерий 

и 

тем 

самым 

препятствовать 

прикреплению 

микроорганизмов  к  эпителиальному  слою  и  проникновению  их  внутрь. 

Кроме  того  IgA  может  связывать  бактериальные  токсины  и  вирусы, 

проникшие  внутрь  эпителиальной  клетки  или  попавшие  в 

Lamina  propria. 

Образовавшийся  комплекс  антиген-антитело  реэкспортируется  в  просвет 

кишечника.  Секреторный  IgA  обладает  очень  низкой  способностью 

активировать комплемент по классическому пути и неэффективный опсонин, 

а поэтому не индуцирует развитие воспаления. В результате, проникновение 

небольшого  количества  микроорганизмов  через  эпителиальный  барьер  не 

сопровождается риском воспалительного повреждения слизистой. 

58

Глава 3 

Врожденный иммунитет 

Проникновение  патогенов  во  внутреннюю  среду  организма,  минуя 

анатомические  барьеры,  приводит  к  активации  следующего  этапа  иммунной 

защиты – врожденного иммунного ответа (

innate immunity

).  

Врожденный  иммунитет  обеспечивается  рядом  клеток  и  молекул 

иммунной  системы.  Главными  клетками  врожденного  иммунитета  являются 

нейтрофилы,  моноциты/макрофаги,  базофилы/тучные  клетки,  естественные 

киллеры, эозинофилы. Минорные субпопуляции лимфоцитов (γ:δ T-клетки и 

В

1

-лимфоциты)  в  связи  с  их  морфофункциональными  особенностями  также 

относят  к  клеткам  врожденного  иммунитета.  Значимую  роль  на  этом  этапе 

защиты  играет  эндотелий,  эпителий  и  бокаловидные  клетки.  Гуморальными 

факторами  врожденного  иммунитета  являются  белки  острой  фазы 

воспаления (БОФ), белки системы комплемента, иммуноглобулины класса М 

и  цитокины  (прежде  всего  ИЛ-1β,  ИЛ-6,  ИЛ-8,  ИЛ-12,  фактор  некроза 

опухолей-α  (ФНО-α), интерфероны α и  β (ИФ-α и  ИФ-β)), а  также продукты 

активированных тучных клеток, тромбоцитов и базофилов.  

Механизмы, участвующие в реализации врожденного иммунного ответа 

на  внеклеточные  и  внутриклеточные  инфекционные  агенты,  принципиально 

различаются. 

Врожденный 

иммунный 

ответ 

при 

внеклеточных 

инфекциях 

Бактерии 

проникают 

во 

внутреннюю 

среду 

организма 

через 

эпителиальный  барьер  или  поврежденные  кожные  покровы.  Локально,  в 

месте  проникновения  и  развиваются  основные  события  врожденного 

иммунного ответа.  

59

Установить  местоположение  –  «увидеть»  агрессоров  (внеклеточные 

микроорганизмы), 

показать 

к 

ним 

путь 

фагоцитам 

и 

запустить 

воспалительный ответ – главные задачи система комплемента

(СК).  

Система комплемента 

Эта система представлена более чем 30 белками, носящими названия С1, 

С2,  С3,  …,  С9,  B,  D,  Р  и  т.д.  Эти  белки  в  отсутствие  инфекции  находятся  в 

неактивной  форме  в  крови  и  внеклеточной  жидкости.  В  присутствии 

патогенов  система  комплемента  активируется.  Некоторые  белки  системы 

комплемента  (С3,  С2,  С4,  С5)  расщепляются  на  два  разных  по  размеру 

фрагмента  –  больший  и  меньший.  Большие  фрагменты,  как  правило,  не 

растворимые  и  обладают  ферментативной  активностью.  Они  обозначаются 

буквой  «b».  Легкие  фрагменты  растворимы  и  лишены  ферментативной 

активности  –  обозначаются  буквой  «а».  Исключение  составляет  С2-

компонент  комплемента,  у  которого  при  расщеплении  образуется  меньший, 

но  не  растворимый  и  обладающий  ферментной  активностью  фрагмент. 

Молекулы  С1q,  С1r  и  С1s,  наоборот,  не  являются  продуктами  расщепления 

С1,  но  в  процессе  активации  комплемента  они  объединяются  и  вместе 

образуют  активную  молекулу  С1.  Горизонтальная  черта  над  комплексом, 

состоящим  из  нескольких  компонентов  комплемента,  например, 

C4bC2a

говорит о наличии у этого соединения ферментной активности.  

Существует,  по  крайней  мере,  три  пути  активации  комплемента. 

Классический  путь  инициируется  при  связывании  белков  СК  с  некоторыми 

молекулами бактериальной поверхности или с комплексом антитело-антиген. 

Лектиновый  путь  опосредован  действием  протеинов  лектинового  типа 

(маннозосвязывающего  лектина  и  фиколинов),  связывающих  углеводные 

компоненты гликопротеинов на поверхности бактерий. Альтернативный путь 

– служит, прежде всего, для усиления действия двух первых путей, но может 

активироваться и спонтанно.  

60

Лектиновый  или  маннозосвязывающий  путь  активации  СК

.  В 

состав  оболочки  грамположительных  и  грамотрицательных  бактерий, 

дрожжеподобных  грибов

входят  гликопротеины  –  белки,  которые  в 

посттрансляционной  фазе  связывают  молекулы  сахаров,  в  том  числе 

маннозу.  Клетки  организма  человека  также  экспрессируют  гликопротеины, 

но  сахара,  входящие  в  их  состав  «прикрыты»  сиаловыми  кислотами. 

Свободные  (не  сиализированные)  сахара  на  мембранных  гликопротеинах 

являются  характерной  особенностью  бактериальных  клеток.  В  результате 

свободная  манноза  на  их  поверхности  активирует  специальный  белок, 

носящий  название  маннозо-связывающий  лектин  (МСЛ).  Это  протеин 

относится к белкам острой фазы воспаления (БОФ), синтезируется печенью и 

обычно присутствует в сыворотке крови в небольшой концентрации, в случае 

инфицирования синтез его в рамках острофазового ответа резко усиливается. 

МСЛ является  неактивным зимогеном.  В плазме он формирует комплексы с 

сериновыми  протеазами.  Когда  молекула  МСЛ  связывается  с  остатками 

маннозы  на  поверхности  патогена,  в  ней  происходят  конформационные 

изменениям,  активируются  связанные  с  МСЛ  сериновые  протеазы  – 

комплекс  МСЛ  с  сериновыми  протеазами  становится  активным  ферментом. 

Этот  комплекс  расщепляет  молекулу  комплемента  С4,  находящуюся  в 

растворенном  состоянии  в  межклеточной  жидкости,  на  С4а  и  С4b.  С4b 

выпадает в осадок, С4а остается в растворе. С4b является ферментом для С2 

и  расщепляет  С2  на  С2а  и  С2b.

С2b  остается  в  растворе,  С2а  выпадает  в 

осадок  и  вместе  с  С4b  образует  комплекс 

C4bC2a

,  являющийся  С3-

конвертазой. С3-конвертаза с большой  скоростью расщепляет С3 компонент 

комплемента  на  два  фрагмента  –  растворимый  С3а  и  выпадающий  в  осадок 

С3b.  В  результате,  внедрившаяся  бактерия  быстро  покрывается  молекулами 

С3b, а вокруг нее создается облако из хемоаттрактанта С3а.  

Следует  отметить,  что  лектиновый  путь  служит  не  только  для 

распознавания  бактерий,  но  и  для  распознавания  собственных  погибших 

клеток.  Электрохимические  изменения,  происходящие  в  результате  гибели