Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

51

молекулами  межклеточной  адгезии  ICAM-1  и  ICAM-2.  Экспрессия  ICAM-1 

значительно усиливается под влиянием провоспалительных цитокинов, таких 

как  TNF-α  и  ИЛ-1.  ICAM-2  в  отличие  от  ICAM-1  присутствует  на 

покоящихся  эндотелиальных  клетках.  Далее  под  влиянием  хемотаксических 

сигналов, поступающих из тканей, лейкоцит продолжает движение, проникая 

сначала  между  эндотелиальными  клетками,  а  затем  через  базальную 

мембрану  –  этот  процесс  называется  диапедез  клеток.  На  этом  этапе  кроме 

LFA-1, СR3 и их лигандов, прочно удерживающих клетки на месте, в процесс 

вовлекаются  молекулы  адгезии  PECAM-1,  скрепляющие  между  собой 

эндотелиальные  клетки,  а  кроме  того  экспрессируемые  лейкоцитами. 

Благодаря  этим  молекулам  лейкоциты  «протискиваются»  в  щели  между 

эндотелиоцитами  посткапиллярных  венул.  Рассоединение  межклеточных 

контактов напоминает процесс открытия замка «молнии». Чтобы проникнуть 

через 

базальную 

мембрану 

мигрирующие 

клетки 

выделяют 

металлопротеиназы,  лизирующие  коллаген  и  другие  компоненты  мембраны. 

Финальным  этапом  экстравазации  является  миграция  лейкоцитов  в  тканях 

под  влиянием  хемокинов,  синтезируемых  вторичной  лимфоидной  тканью. 

Хемокины фиксируются в межклеточном матриксе и формируют химический 

градиент, который определяет направление движения мигрирующих клеток. 

Регуляция миграции клеток мукозальной иммунной системы 

Наивные  Т-лимфоциты  покидают  тимус,  В-лимфоциты  и  незрелые 

дендритные  клетки  –  костный  мозг  и  попадают  в  кровоток,  а  оттуда  через 

высокий  эндотелий  поскапиллярных  венул  попадают  в  различные  ткани. 

Этот процесс регулируют хемокины и тканеспецифичные молекулы адгезии. 

Незрелые  дендритные  клетки  благодаря  хемокиновым  рецепторам 

CCR1,  CCR2,  CCR5,  CCR6,  CXCR1  и  CXCR2  мигрируют  из  крови 

преимущественно в слизистые оболочки и кожу или прямо в периферические 

лимфоидные органы в ответ на хемокины, выделяемые этими органами. Так, 

например  эпителиальные  клетки  кишечника  выделяют  хемокины  ССL20  и 

52

CCL9, 

которые 

являются 

лигандами 

рецепторов 

CCR6 

и 

CCR1 

соответственно,  экспрессируемых  дендритными  клетками.  В  слизистой 

оболочке  ДК  локализуются  как  диффузно,  так  и  в  лимфатических 

фолликулах.  Большинство  незрелых  дендритных  клеток  собственной 

пластинки слизистых оболочек экспрессируют интегрин α

Е

:β

7

 (CD103).  

Взаимодействуя  в  барьерных  тканях  с  патогенами,  дендритные  клетки 

поглощают  их  и  под  влиянием  провоспалительных  цитокинов  мигрируют  в 

тканевую жидкость, а затем – в лимфу, где приобретают характерную форму 

вуалевых  клеток  и  изменяют  свой  фенотип:  на  их  поверхности  появляются 

β

1

-интегрины, хемокиновый рецептор CCR7, а также усиливается экспрессия 

костимулирующих  молекул  В7  (CD80  и  CD86)  и  молекул  MHC-II, 

презентирующих  белки  процессированного  патогена.  С  током  афферентной 

лимфы 

дендритные 

клетки 

мигрируют 

в 

Т-зоны 

региональных 

лимфатических  узлов,  куда  их  привлекают  лиганды  рецептора  CCR7  – 

хемокины  CCL19  и  CCR21,  секретируемые  стромальными  клетками  Т-зон 

лимфатического 

узла. 

Оказавшись 

в 

Т-зоне, 

дендритные 

клетки 

превращаются  в  зрелые  интердигитальные  клетки,  которые  перестают 

экспрессировать  рецептор  CCR7  и  начинают  продуцировать  хемокины 

CCL21,  CCL19  и  CCL18.  С  помощью  этих  хемокинов  ДК  привлекают  в 

лимфоузел  как  незрелые  дендритные  клетки,  пополняющие  популяцию 

интердигитальных  клеток,  так  и  наивные  Т-лимфоциты,  несущие  на  своей 

поверхности рецептор CCR7.  

Циркулирующие  в  крови  наивные  В-клетки  экспрессируют  рецептор 

СХСR5,  реагирующий  на  хемокин  CXCL13,  который  секретируют 

стромальные  и  фолликулярные  дендритные  клетки  фолликулярных  зон 

лимфатических узлов.  

Таким 

образом, 

взаимодействие 

описанных 

хемокинов 

со 

специфическими  к  ним  рецепторами  определяет  направление  миграции  ДК, 

наивных  Т-  и  В-лимфоцитов  в  соответствующие  зоны  лимфатических  узлов 

и обеспечивает презентацию дендритными клетками антигенов в комплексе с 

53

молекулами MHC. Непосредственный контакт Т-клеток с ДК осуществляется 

благодаря  молекулам  адгезии,  которые  экспрессируют  эти  клетки.  Так 

ICAM-1,  ICAM-2  и  LFA3  (CD58)  дендритных  клеток  связываются 

соответственно с LFA-1 и LFA2 (CD2) наивных Т-клеток.  

Наивным 

В-лимфоцитам, 

находящимся

в 

фолликулярной 

зоне 

лимфоидного  органа,  антиген  презентируют  фолликулярные  дендритные 

клетки  или  макрофаги.  Контакт  с  антигеном  служит  первым  сигналом, 

необходимым  В-клеткам  для  активации  и  последующей  дифференцировки  в 

плазматические  клетки.  Однако  полная  дифференцировка  лимфоцитов  как  в 

IgА  продуцирующие  плазматические  клетки,  так  и  в  эффекторные  Т-клетки 

происходит, когда они возвращаются в 

Lamina propria.

Активация  лимфоцитов,  происходящая  в  результате  контакта  с 

антигенами  (премирование),  приводит  к  существенному  изменению  спектра 

экспрессируемых  ими  молекул  адгезии  и  хемокиновых  рецепторов:  T-  и  В-

клетки  теряют  с  поверхности  L-селектин  и  CCR7,  но  начинают 

экспрессировать  интегрин  α

4

:β

7

  и  хемокиновый  рецептор  CCR9  или  ССR10. 

Если лимфоцит был премирован антигеном в тонком кишечнике, то он будет 

экспрессировать CCR9, если в толстом – ССR10.  

Премированные  Т-  и  В-  лимфоциты  выходят  из  Пейеровых  бляшек  по 

дренирующему  лимфатическому  протоку  поступают  в  мезентериальные 

лимфатические  узлы,  из  них  в  грудной  лимфатический  проток,  а  далее  в 

кровоток.  Утрата  L-селектина  и  CCR7  делает  невозможным  для  этих  клеток 

возврат  во  вторичные  лимфоидные  органы.

Лигандом  для  рецептора  CCR9 

является  хемокин  CCL25,  продуцируемый  только  эпителием  тонкого 

кишечника.  Соответственно,  лимфоциты,  премированные  в  лимфоидных 

органах  тонкого  кишечника,  мигрируют  в  слизистую  тонкого  кишечника. 

Слизистые  толстого  кишечника,  лактирующих  молочных  желез  и  слюнных 

желез  экспрессируют  CCL28,  который  является  лигандом  для  CCR10  и 

привлечет  в  эти  ткани  лимфоциты,  премированные  в  лимфоидных  органах 

толстого кишечника.  

54

До  настоящего  времени  не  выявлены  строго  специфичные  хемокины  и 

их  рецепторы,  обеспечивающие  узконаправленную  миграцию  лимфоцитов  в 

слизистые  оболочки  респираторного  и  урогенитального  трактов.  Однако, 

известно, что важную роль в привлечении эффекторных Т-клеток в эпителий 

слизистых оболочек, включая слизистые дыхательных путей, играет хемокин 

CCL5 

(RANTES), 

который 

является 

лигандом 

рецепторов 

CCR5, 

экспрессируемых эффекторными лимфоцитами.  

Функцию  «проводников»  эффекторных  Т-клеток  через  сосудистую 

стенку  в  слизистые  оболочки,  а  не  в  лимфоидные  органы,  выполняют 

интегрины  α

4

β

1

  (VLA-4),  α

E

β

7 

и  α

4

β

7,

  для  В-лимфоцитов  –  α

4

β

1

  и  α

4

β

7

.  При 

этом интегрины α

4

β

1

 и α

E

β

7

 обеспечивают поступление лимфоцитов в любые 

слизистые оболочки, тогда как интегрин α

4

β

7

 направляет Т-клетки и В-клетки 

именно  в  слизистые  тонкого  кишечника.  Такая  избирательная  миграция 

связана  с  распределением  рецепторов  упомянутых  интегринов.  Если 

рецепторы VCAM-1 и Е-селектин для интегринов α

4

β

1

 и α

E

β

7

 соответственно, 

содержатся  на  эндотелиальных  клетках  сосудов  всех  типов  слизистых 

оболочек, то рецептор для интегрина α

4

β

7

 – адрессин MadCAM присутствует 

преимущественно на клетках эндотелия в сосудах кишечника.  

Некоторые 

мигрировавшие 

из 

сосуда 

в 

ткань 

лимфоциты 

(преимущественно  CD8+  Т-клетки),  оказавшиеся  в  непосредственной 

близости к эпителиальному слою слизистой оболочки вместо интегрина α

4

β

7

начинают экспрессировать α

Е

β

7

 (CD103). Интегрин α

Е

β

7

 взаимодействует с Е-

кадхерином  эпителиоцитов  кишечника,  что  способствует  удержанию 

мигрировавших Т-киллеров непосредственно в эпителии.  

Миграция  лимфоцитов  в  слизистые  оболочки  усиливается  при 

воспалительной  реакции,  когда  происходит  активация  эндотелия  сосудов 

расположенных в области очага воспаления. При этом на клетках  эндотелия 

усиливается  экспрессия  молекул  адгезии  ICAM-1,  VCAM-1,  MadCAM  и  Р-

селектина.  Одновременно  увеличивается  выработка  хемокинов,  в  частности 

55

ССL5  (RANTES)  и  CCL2  (MCP-1).  Эти  молекулы  привлекают  лимфоциты, 

несущие рецепторы CCR5 и CCR2.  

Следует  отметить,  что  активированные  лимфоциты  мигрируют 

предпочтительно  в  те  лимфоидные  ткани,  из  которых  происходят 

премировавшие  их  дендритные  клетки.  Так,  если  это  были  дендритные 

клетки 

Lamina  propria 

слизистой  тонкого  кишечника,  экспрессирующие 

α

Е

:β

7

, то они стимулируют экспрессию на Т- и В-клетках молекул кишечного 

хоуминга  CCR9  и  α

4

:β

7

.  Дендритные  клетки  лимфоидной  ткани  кожи  в 

процессе премирования лимфоцитов индуцируют экспрессию интегрина α

4

β

1

, 

CLA  (cutaneous  lymphocyte  antigen)  и  хемокинового  рецептора  CCR4, 

которые направят эффекторные лимфоциты в кожу.  

Лимфоидная  ткань  слизистой  оболочки  кишечника  находится  на 

«особом положении», поскольку обеспечена как общими для всех слизистых 

молекулами  хоминга  и  хемокиновыми  рецепторами,  так  и  специфичными, 

избирательно  экспрессирующимися  только  в  кишечнике  молекулами  этих 

групп.  В  результате  все  лимфоциты,  способные  мигрировать  в  слизистую 

оболочку  кишечника  могут  мигрировать  в  любые  другие  слизистые 

оболочки, но только малая часть лимфоцитов из других слизистых оболочек 

может  попасть  в  слизистую  оболочку  кишечника.  Так,  лимфоциты, 

премированные  в  кишечнике,  могут  рециркулировать  и  попадать,  например, 

в  слизистые  респираторного  или  урогенитального  трактов,  в  лактирующие 

молочные  железы  и  там  осуществлять  защитную  функцию.  Это  еще  раз 

подтверждает идею существования общей мукозальной иммунной системы.  

Защитная функция секреторного IgА слизистых оболочек 

В  организме  человека  IgA  существует  в  двух  формах  –  мономерной  и 

димерной. IgА сыворотки крови представлен, главным образом, мономерной 

формой.  Иммуноглобулин  в  такой  форме  продуцируется  плазматическими 

клетками 

костного 

мозга, 

предшественниками 

которых 

являются 

активированные в лимфатических узлах В-лимфоциты.