Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

61

клетки,  приводят  к  утрате  сиаловых  кислот  с  ее  поверхности,  открываются 

молекулы  сахаров,  которые  связывает  МСЛ  –  запускается  лектиновый  путь 

активации  комплемента.  По  «С3а  следу»  макрофаги  легко  находят  и 

утилизируют погибшие клетки, покрытые С3b.  

Классический  путь  активации  СК

.  Процесс  активации  комплемента 

по  классическому  пути  схож  с  лектиновым  путем,  за  исключением 

начальных  этапов.  Активация  СК  по  классическому  пути  начинается  с 

формирования  молекулы  С1  из  одной  большой  субъединицы  С1q  и  двух 

сериновых  протеаз  С1r  и  С1s,  присутствующих  в  растворенном  виде  во 

внеклеточной  жидкости.  Субъединица  C1q  может  связываться  с  разными 

лигандами  на  поверхности  бактерий  –  с  липотейхоевыми  кислотами  на  Гр+ 

бактериях; 

с 

C-реактивным 

белком, 

который 

прикрепляется 

к 

фосфохолиновым  остаткам  поверхностных  бактериальных  молекул,  таких 

как пневмококковый полисахарид, а также с константными фрагментами (Fс-

фрагментами) антител, связанных с антигеном. Наиболее активно связывают 

C1q  IgM.  Быстрый  синтез  IgM  в  рамках  врожденного  иммунного  ответа  в 

слизистых  оболочках  осуществляется  особой  минорной  субпопуляцией  В-

лимфоцитов – В

1

-клетками (см. ниже). Соединение молекул С1q с лигандами 

активирует  присоединение  к  С1q  одной  или  нескольких  пар  молекул  С1r  и 

С1s.  Образуется  комплекс 

C1qr2s2

  (С1-эстераза),  обладающий  ферментной 

активностью. С1-эстераза по строению  и механизму активации комплемента 

похожа на комплекс МСЛ с сериновыми протеазами. Поэтому далее процесс 

идет  аналогично  как  в  лектиновом  пути  активации  комплемента. 

C1qr2s2

расщепляет С4 компонент комплемента на С4а и С4b. С4b выпадает в осадок 

и  расщепляет  С2  на  С2а  и  С2b.  С2b  остается  в  растворе,  С2а  выпадает  в 

осадок  и  вместе  с  С4b  образует  комплекс 

C4bC2a

,  обладающий  С3-

конвертазной  активностью.  С3-конвертаза  расщепляет  С3  компонент 

комплемента на С3b и С3а. 

62

В  сыворотке  здоровых  людей  присутствует  сывороточный  ингибитор 

С1-эстеразы  –  С1

inh

.  Он  прекращает  активацию  СК  по  классическому  пути, 

так  как  обладает  способностью  расщеплять 

C1qr2s2

.  Генетически 

детерминированный 

дефицит 

С1

inh

является 

причиной 

заболевания 

наследственный  ангионевротический  отек

,  при  котором  вследствие 

чрезмерного 

накопления 

анафилактогенных 

фрагментов 

(С4а, 

С3а) 

комплемента развиваются отеки, иногда представляющие угрозу жизни.  

Альтернативный

путь  активации  СК

.  Альтернативный  путь  обычно 

включается в процессе активации СК по лектиновому и классическому путям 

и служит для их усиления, но может запускаться и спонтанно.  

Образующиеся  в  результате  активации  классического  и  лектинового 

пути  молекулы  С3b  плотно  связываются  с  поверхностью  бактерии  и 

фиксируют  фактор  В,  находящийся  в  плазме  и  тканевой  жидкости.  В 

результате  этого  конформационные  свойства  фактора  В  изменяются  и 

делают  его  доступным  действию  фактора  D,  который  расщепляет  В  на 

фрагменты  Ва  и  Вb.  Вb  выпадает  в  осадок  и  совместно  с  фактором  С3b 

образует  нестабильное  соединение 

C3bBb

.  К 

C3bBb

  присоединяется 

пропердин  (фактор  Р)  –  образуется  стабильный  комплекс 

C3bBbP

, 

называющийся  С3-конвертазой  альтернативного  пути  и  являющийся 

мощным  ферментом,  который  расщепляет  С3  компонент  на  С3а  и  С3b.  В 

результате  начинается  своего  рода  цепная  реакция:  вновь  образовавшиеся 

фрагменты  С3b  формируют  новые  молекулы  конвертазы,  которые  вновь 

включаются  в  процесс  расщепления  С3.  Создается  так  называемая  «петля 

усиления  синтеза  С3b»,  благодаря  которой  очень  быстро  вся  поверхность 

бактерии покрывается молекулами С3b.  

Альтернативный  путь  активации  СК  может  быть  запущен  в  результате 

спонтанного  гидролиза  молекул  С3.  Образующиеся  комплексы  C3(H

2

О), 

связывают фактор В, который затем расщепляется фактором D на фрагменты 

Ва  и  Вb.  Вb  соединяясь  с  C3(H2О)  формируют 

C3(H О)Bb

  –  нестабильную 

63

С3-конвертазу, расщепляющую С3 на С3b и С3а. Эти процессы в отличие от 

лектинового  или  классического  пути  идут  не  на  поверхности  бактерий,  а 

непосредственно  в  тканевой  жидкости  и  образующийся  в  ходе  спонтанной 

активации  С3b  очень  нестоек  и  в  растворе  быстро  гидролизуется  и 

инактивируется. Однако если молекулы С3b случайно осядут на поверхности 

бактерий – это приведет к образованию стабильной С3-конвертазы и запуску 

петли усиления синтеза С3b. В том случае, когда спонтанно образовавшийся 

С3b оседает на собственные клетки организма, С3-конвертаза не образуется, 

так как на наших клетках имеются особые молекулы, которые, связываясь на 

клеточной  поверхности  с  С3b,  конкурируют  с  фактором  В,  а  также  могут 

вытеснять  Вb  из  уже  сформированных  конвертаз.  Такими  защитными 

молекулами  являются  DAF  (от  англ.  Decay-Accelerating  Factor  –  фактор 

ускоряющийся  распад;  или  CD55),  рецептор  к  комплементу  1  типа  (CR1, 

также  известный  как  CD35),  а  также  молекулы  MCP  (от  англ.  Membrane 

Cofactor  of  Proteolysis  –  мембранный  кофактор  протеолиза;  или  CD46). 

Молекулы  С3b,  связанные  с  CR1,  MCP  или  фактором  Н  расщепляются  и 

инактивируются  фактором  I  –  образуется  инактивированный  iС3b.  Не 

фиксированные  на  клеточной  мембране,  а  находящиеся  в  растворе 

конвертазы 

C3bBb

  или 

 C3(H О)Bb

,  также  инактивируется  под  влиянием 

факторов  I  и  H.  Мембраносвязанная  конвертаза 

C3bBb

  может  быть 

инактивирован  фактором  H  только  при  наличии  на  клеточной  мембране 

сиаловых  кислот,  к  которым  фактор  H  имеет  сродство.  На  поверхности 

бактериальных клеток, а также на поверхности погибших или поврежденных 

собственных клеток сиаловых кислот нет. 

Таким  образом,  наличие  на  поверхности  собственных  клеток  сиаловых 

кислот,  молекул  DAF,  CR1,  MCP  и  др.  предотвращает  спонтанную 

активацию  комплемента  по  альтернативному  пути  на  нормальных  клетках 

организма,  но  не  препятствует  ее  реализации  при  бактериальной  агрессии 

или на поврежденных собственных клетках.  

64

Формирование  мембраноатакующего  комплекса.

  С3-конвертазы 

альтернативного  (

C3bBb

),  классического  и  лектинового  путей  (

С4b2a)

способны  присоединять  фрагмент  С3b,  в  результате  чего  формируются 

С5-

конвертазы

  классического/лектинового  путей 

С4b2a3b 

  и  альтернативного 

пути

 (C3b) Bb

, расщепляющие фактор С5 на более крупный нерастворимый 

С5b  фрагмент  и  мелкий  растворимый  С5а.  Первый  из  перечисленных 

связывается  с  комплексом  компонентов  комплемента  на  клеточной 

мембране, второй остается в жидкой фазе и реализует свою хемотаксическую 

активность,  сходную  с  С3а.  Расщепление  С5  открывает  терминальный  этап 

активации СК – формирование мембраноатакующего комплекса

(МАК).  

Как на мембране, так и в растворе С5b обладает способностью связывать 

компонент  С6  с  образованием  комплекса  С5b6,  который  в  свою  очередь 

быстро  связывает  компонент  С7,  а  затем  –  С8.  Комплекс  С5b678  насквозь 

пронизывает  мембрану,  фиксируясь  на  ней.  Последний  этап  формирования 

МАК  состоит  в  присоединении  12-20  молекул  комплемента  С9  к  комплексу 

С5b678. 

Компонент 

комплемента 

С9 

представляет 

собой 

белок, 

гомологичный  перфорину.  Как  и  перфорин  он  способен  полимеризоваться 

при  контакте  с  фосфолипидами  мембраны.  В  результате  из  молекул  С9 

формируется цилиндрический комплекс, который встраивается в мембрану и 

образует  пору.  Массовое  формирование  МАК  нарушает  целостность 

клеточной стенки, в результате чего клетка погибает. 

Клетки  человека  экспрессируют  защитный  белок  –  протектин  (CD59), 

который  ингибирует  присоединение  C9  к  комплексу  C5b678  и  тем  самым 

предотвращает  разрушение  клеток  организма  вследствие  спонтанной 

активации комплемента на стадии формирования МАК.  

Связывание  образующихся  в  большом  количестве  молекул  С3b 

(значительно  в  меньшей  степени  С4b)  с  поверхностью  бактерий  называется 

опсонизацией

  бактериальной  клетки  и  является  важной  функцией 

комплемента.  Благодаря  опсонизации  значительно  облегчается  этап  адгезии 

65

–  прилипания  бактерии  к  фагоциту.  Это  обусловлено  тем,  что 

фагоцитирующие  клетки  имеют  на  своей  поверхности  огромное  количество 

рецепторов  к  компонентам  комплемента  (CR),  и  поэтому  могут 

неспецифически 

связывать 

любой 

патоген, 

опсонизированный 

комплементом. 

Известно, 

что 

процесс 

формирования 

фагосомы 

инициируется только  в том случае, если не менее чем  тысяча рецепторов на 

поверхности 

фагоцита 

свяжутся 

с 

соответствующими 

лигандами 

(поверхностными 

антигенами) 

фагоцитируемого 

объекта. 

Учитывая 

колоссальное  антигенное  разнообразие  окружающей  нас  микрофлоры  и 

присущую 

ей 

изменчивость, 

очевидно, 

что 

фагоцит 

не 

может 

экспрессировать  по  1000  рецепторов,  специфичных  для  каждого  варианта 

патогенов.  Поэтому  наличие  на  фагоцитах  рецепторов  к  компонентам 

комплемента  значительно  облегчает  переход  к  следующей  стадии 

фагоцитоза.  Сигналы,  поступающие  от  этих  рецепторов,  активируют 

цитоскелет  фагоцита,  в  результате  чего  актиновые  нити  втягивают  внутрь 

клетки мембрану с прилипшим объектом – формируется фагосома.  

Компоненты  комплемента  С3а,  С4а  и  С5а  являются  активными 

сосудорасширяющими факторами.  При  значительном  их образовании может 

развиться циркуляторный коллапс, как при анафилактическом шоке, поэтому 

их еще называют анафилатоксины. Наиболее активным из них является С5a, 

наименее  –  С4a.  Действие  этих  молекул  на  клетку  реализуется  через 

рецептор связанный с G-протеином. С3a, С4a и С5a расширяют артериолы, а 

также  повышают  проницаемость  сосудов  –  жидкость  начинает  выходить  из 

артериол,  расположенных  в  зоне  бактериальной  агрессии.  Кроме  этого, 

молекулы  С3a,  С4a  и  С5a  стимулируют  экспрессию  молекул  адгезии  на 

эндотелии  сосудов,  в  результате  происходит  усиление  миграции  клеток  из 

просвета сосудов в ткани к месту инфицирования. С5а усиливает экспрессию 

рецепторов  к  комплементу  CR1  и  CR3  на  моноцитах  и  макрофагах,  что 

повышает фагоцитарную активность этих клеток. Связывание молекулы С5а 

со  своими  рецепторами  на  фагоцитах  является  необходимым  условием  для