Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

66

активации  фагоцитоза.  Молекулы  С3a  и  С5a  также  действуют  на  тучные 

клетки  подслизистого  слоя,  стимулируя  выброс  ими  гистамина  и  ФНО-α, 

которые  способствуют  развитию  воспаления.  Таким  образом,  одна  из 

важнейших  функций  СК  –  запуск  и  поддержание  местной  воспалительной 

реакции.  

Система  комплемента  играет  очень  большую  роль  в  реализации 

противоинфекционной 

защиты. 

Доказывает 

это 

наличие 

ряда 

иммунодефицитных  заболеваний,  обусловленных  врожденными  дефектами 

СК.

Дефицит  ранних  компонентов  лектинового  и  классического  путей 

активации СК (С1-С4, МСЛ), проявляется снижением устойчивости к любым 

бактериальным  инфекциям  и  увеличением  вероятности  аутоиммунных, 

особенно  системных  иммунокомплексных  заболеваний.  При  дефектах 

ранних  белков  альтернативного  пути  активации  СК  снижается  устойчивость 

к  гноеродным,  преимущественно  к  грамотрицательным  бактериям.  При 

генетических дефектах, приводящих к нарушению продукции или структуры 

белков  поздних  компонентов  комплемента  (С5-С9)  повышается  риск 

заболеваний только одним видом инфекции – нейссериями. Устойчивость ко 

всем остальным инфекциям при этом не нарушается. 

Паттерн распознающие рецепторы 

Важнейшую  роль  в  реализации  механизмов  врожденного  иммунитета 

играют  паттерн  распознающие  рецепторы  или  PRRs  (от  англ.  Pattern 

Recognition  Receptors).  Эти  рецепторы  распознают  молекулы,  называемые 

PAMP  (от  англ.  Pathogen-Associated  Molecular  Patterns),  которые,  как 

правило,  отсутствуют  в  организме-хозяине,  но  характерны  для  разных 

патогенов  (вирусов,  бактерий,  грибов,  простейших,  паразитов)  и,  как  бы 

ассоциированы с патогенностью.  

Выделяют  4  группы  паттерн  распознающих  рецепторов

в  зависимости 

от их расположения в клетке и их функций: 



свободные сывороточные рецепторы,  

67



связанные с мембраной фагоцитарные рецепторы,  



связанные с мембраной сигнальные рецепторы,  



цитоплазматические сигнальные рецепторы.  

Свободные  сывороточные  рецепторы. 

К  этой  группе  относят, 

например,  маннозо-связывающий  протеин.  Механизм  его  действия  изложен 

при описании лектинового пути активации комплемента.

Связанные с мембраной фагоцитарные PRRs. 

Рецепторы этой группы 

экспрессируют фагоцитирующие клетки. Распознавание рецептором лиганда 

на 

поверхности 

микроорганизма 

стимулирует, 

главным 

образом, 

непосредственно  фагоцитарную  активность.  Связанные  с  помощью  этих 

рецепторов патогены интернируются и разрушаются в фаголизосоме.

Рецептор  к  маннозе  MR

  (от  англ.  Mannose  Receptor)  –  экспрессируется 

макрофагами и дендритными клетками. Распознает неприкрытые сиаловыми 

кислотами остатки маннозы на поверхности грибов, бактерий и вирусов.  

Дектин-1

– 

экспрессируется 

макрофагами, 

нейтрофилами 

и 

дендритными  клетками.  Распознает  и  связывает  β-1,3-связанные  глюканы 

(полимеры глюкозы), имеющиеся на поверхности многих микроорганизмов.

Рецепторы  к  компонентам  комплемента

  (CRs),  в  частности  CR1  – 

связывает С3b компоненты комплемента, опсонизирующие микроорганизмы, 

CR3 – связывает β-глюканы различных бактерий. 

Рецепторы мусорщики класса А 

или SR-A I, SR-A II (от англ. Scavenger 

Receptors  A)  и  макрофагальные  рецепторы  с  коллагеновой  структурой 

MARCO  (от  англ.  Macrophage  Receptor  with  a  Collagenous  Structure)  – 

связывают  различные  компоненты  бактериальной  клеточной  стенки  и 

активируют образование фагосомы. 

Рецепторы мусорщики класса B

(SR B)

 – 

связывают и помогают интернировать липопротеины высокой плотности.  

Связанные  с  мембраной  сигнальные  рецепторы. 

Связанные  с 

мембраной  сигнальные  PRRs  стимулируют  движение  фагоцитов,  процесс 

фагоцитоза  и  выработку  фагоцитировавшими  клетками  активных  веществ. 

68

Среди них выделяют две основные группы: G-протеин связанные рецепторы 

и Toll-like рецепторы. 

G-протеин  связанные  рецепторы

  получили  свое  название  за  то,  что 

после  соединения  с  лигандом  становятся  способными  активировать  особые 

внутриклеточные сигнальные G-белки, которые, в свою очередь, активируют 

различные  антимикробные  механизмы  в  фагоцитирующих  клетках  (таблица 

3)  и  в  частности  стимулируют  выработку  ферментов  (NADPH-оксидазы, 

аденилатциклазу,  фосфолипазу,  супероксиддисмутазу  и  др.).  В  результате 

активации  NADPH-оксидаз,  возрастает  потребление  кислорода  клеткой  и 

синтезируется  супероксиданион  (О2-),  а  затем  и  другие  активные  формы 

кислорода  (перекись  водорода  Н

2

О

2

,  синглетный  кислород  О2



  и  др.), 

свободные  радикалы  (гидроксил-радикал,  галогенсодержащие  продукты). 

Процесс  образования  активных  форм  кислорода  и  свободных  радикалов, 

обладающих 

высокой 

антимикробной 

активностью,

называется

«

кислородный  взрыв

».  Он  развивается  в  течение  нескольких  секунд,  что 

определяет  его  название  –  взрыв.  В  нейтрофилах  этот  процесс  протекает 

гораздо  более  интенсивно,  чем  при  активации  макрофагов.  Вещества, 

образующиеся  в  результате  кислородного  взрыва,  не  только  потенцируют 

активность  лизосомальных  ферментов,  но  и  сами  обладают  токсическим 

действием  и  вызывают  разрушение  бактерий  в  фаголизосоме.  К  группе  G-

протеин  связанных  рецепторов  относятся  рецепторы  к  fMLP,  С5а  и  С3а 

компонентам комплемента, хемокиновые рецепторы. 

fMLP  (fMet-Leu-Phe)  –  рецептор

,  распознающий  последовательность 

формилметионин-лейцин-фенилаланин 

бактериальных 

полипептидов. 

Сигнал от этих  рецепторов приводит к  усилению продукции бактерицидных 

веществ в фаголизосомах. 

Рецепторы  к  С5а  и  С3а

  –  равномерно  располагаются  на  всей 

поверхности  фагоцитов  (прежде  всего  нейтрофилов  и  макрофагов)  и 

помогают  им  найти  место,  где  произошло  инфицирование,  а  также 

усиливают  антимикробную  активность  этих  клеток.  В  результате  активации 

69

комплемента вокруг бактерии образуется облако из растворимых фрагментов 

комплемента  С3а  и  С5а  –  концентрация  этих  молекул  уменьшается 

пропорционально  увеличению  расстояния  от  бактерии.  За  счет  этого, 

количество  занятых  рецепторов  на  ближней  к  бактерии  поверхности 

фагоцита  будет  выше,  чем  на  его  противоположной  стороне.  Создается 

своего  рода  разность  потенциалов  и  клетка  устремляется  в  ту  сторону,  на 

которой с молекулами С3а и С5а провзаимодействовало большее количество 

рецепторов. Фагоцит будет двигаться в сторону самой высокой концентрации 

С3а  и  С5а,  то  есть  к  бактерии,  на  поверхности  которой  эти  молекулы 

образуются.  Направленное  движение  нейтрофилов  и  макрофагов  по 

градиенту  концентрации  молекул  С3а  и  С5а  в  сторону  бактерии  называется 

хемоаттракция

, а эти вещества – 

хемоаттрактантами

. 

Таблица  3  –  Антимикробные  механизмы  фагоцитов,  активируемые  G-
протеин связанными рецепторами 

Механизмы 

Макрофаги 

Нейтрофилы 

Закисление 

pH 3,5-4,0 

Продукты кислорода 

Супероксид анион (О

2

-)

, перекись водорода (H

2

О

2

), 

синглетный кислород (О

2



)

, гидроксил радикал (



OH), 

гипохлорит (OCl

-

) и др. 

Другие токсины 

Оксид азота (NO) 

Антимикробные пептиды 
(первичные гранулы) 

Кателицидины 
 

α- и β-дефензины, 
кателицидины, лактоферрин 

Лизосомальные 
ферменты 

Лизоцим, кислые гидролазы (эластаза и другие 
протеазы) 

Конкуренция 

Лактоферрин (конкурирует с 
бактериями за Fe) 
В

12

-связывающий протеин 

Хемокиновые  рецепторы

.  Позволяют  клеткам  иммунной  системы 

осуществить  хоминг,  выйти  из  сосуда  и  найти  место,  где  развивается 

воспаление.  Нейтрофилы,  например,  в  отличие  от  макрофагов,  не  являются 

резидентными  тканевыми  клетками,  они  должны  выйти  из  системного 

70

кровотока и попасть в место инфицирования. Здесь, благодаря ряду факторов 

(хемокины, комплемент и PRRs рецепторы), нейтрофил обнаруживает объект 

для  фагоцитоза,  «приклеивается»  к  нему  и  втягивает  объект  внутрь. 

Формируется  фагосома,  которая  сливается  с  первичными  и  вторичными 

гранулами  нейтрофилов,  содержащими  антимикробные  пептиды  и  другие 

активные  вещества,  а  также  с  лизосомами,  содержащими  ферменты, 

необходимые для уничтожения бактерии.  

Toll-like  рецепторы 

(

TLRs,

  от

англ.

  Toll-Like  Receptors) 

участвуют  в 

реализации  эволюционно  очень  древнего  защитного  механизма.  Впервые 

Toll-рецепторы 

были 

обнаружены 

у 

Drosophila 

melanogaster

. 

У 

млекопитающих  рецепторы,  схожие  с  Toll-рецепторами  дрозофилы,  так  и 

назвали – Toll-like receptors, что в переводе с английского значит «рецепторы, 

похожие  на  Toll-рецепторы».  У  человека  описано  10  TLRs,  5  из  которых 

располагаются внутриклеточно и 5 – на наружной поверхности клетки. 

Внеклеточные  TLRs  распознают  наиболее  общие  для  разных  видов 

микроорганизмов  (преимущественно  бактерий)  молекулярные  паттерны 

(таблица 4).  

Представленные  рецепторы,  за  исключением  TLR-5,  работают  в  паре. 

Например,  TLR-1  в  паре  с  TLR-2,  TLR-2  с  TLR-6.  При  появлении  антигена, 

на  который  они  могут  реагировать  происходит  полимеризация  парных 

рецепторов  и  образуется  гетеродимерная  молекула,  в  которой  две  разные 

молекулы  связаны  между  собой:  TLR-1:TLR-2  или  TLR-2:TLR-6.  Рецептор 

TLR-4 тоже работает  в паре, но с молекулой MD-2 и CD14. Молекула CD14 

имеется  на  поверхности  нейтрофилов,  макрофагов,  дендритных  клеток  и 

функционирует  самостоятельно  как  фагоцитарный  рецептор,  который 

связывает липополисахариды. Но на макрофагах и дендритных клетках CD14 

выполняет также роль дополнительной молекулы для TLR-4, что необходимо 

для реализации функции этого TLR рецептора. 

Внутриклеточные  TLRs  распознают  преимущественно  продукты 

вирусного 

происхождения 

(таблица 

5). 

Эти 

рецепторы 

способны