Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

71

дифференцировать  нуклеиновые  кислоты  вирусов  и  человека.  В  наших 

клетках  присутствуют  только  одноцепочные  молекулы  РНК.  Появление 

двухцепочной  РНК  в  клетке  значит,  что  она  вирусного  происхождения,  ее 

связывает 

TLR-3 

рецептор. 

TLR-9 

распознает 

ДНК 

вирусов 

по 

неметилированным  последовательностям  цитозин-гуанин.  У  человека  эти 

последовательности 

высоко 

метилированы. 

Отличить 

вирусную 

одноцепочную  РНК  от  одноцепочной  человеческой  РНК  сложно.  TLR-7  и 

TLR-8 расположены не в самой цитоплазме, а в мембранах внутриклеточных 

везикул,  в  которые  может  попадать  только  вирусная  одноцепочная  РНК. 

Доступ собственных РНК в эти везикулы затруднен. 

Таблица 4 – Внеклеточные TLRs 

TLR 

Лиганды 

Локализация 

TLR-1:TLR-2 
гетеродимер  
 
 
TLR-2:TLR-6 
гетеродимер  

Липоманнаны (mycobacteria) 
Липопротеины (Гр- бактерии) 
Липотейхоевые кислоты (Гр+ 
бактерии) 
β-глюканы (бактерии и грибы)  
Зимозан (грибы) 

Моноциты, дендритные 
клетки, тучные клетки, 
эозинофилы, базофилы 

TLR-4 (+ MD-2 и 
CD14)  

Липополисахариды (Гр- бактерии)  
Липотейхоевые кислоты (Гр+ 
бактерии) 

Макрофаги дендритные 
клетки, тучные клетки, 
эозинофилы, 
эндотелиоциты 

TLR-5  

Флагеллин (бактерии) 

Макрофаги, дендритные 
клетки, эпителий кишечника  

Вид  TLRs  определяет  события,  происходящие  после  взаимодействия 

этих 

рецепторов 

с 

их 

лигандами. 

Существуют 

специальные 

внутриклеточные 

адаптеры

, 

которые 

опосредуют 

действие 

активированных TLRs на генетический аппарат клетки.  

Жгутиковый  рецептор  TLR-5,  и  вирусные  TLR-7,  TLR-8  и  TLR-9 

взаимодействуют 

с 

внутриклеточным 

адаптером 

MyD88, 

который 

инициирует транскрипционный фактор NFκβ (от англ. Nucleus Factor) и IRF7 

72

(от  англ.  Interferon  Regulator  Factor).  Транскрипционный  фактор  NFκβ 

активирует  гены,  кодирующие  ФНО-α,  ИЛ-1β,  ИЛ-6,  а  фактор  IRF7  –  гены 

ИФ-α и  ИФ-β. Таким образом,  внутриклеточные агенты и  жгутики бактерий 

стимулируют синтез определенных провоспалительных цитокинов. 

Таблица 5 – Внутриклеточные TLRs 

TLR 

Лиганды 

Локализация 

TLR-3  

Двухцепочная вирусная РНК  

Макрофаги, кишечные 
эпителиоциты, дендритные 
клетки, натуральные киллеры 

TLR-7  

Одноцепочная вирусная РНК  

Дендритные клетки, натуральные 
киллеры, эозинофилы, B клетки 

TLR-8  

Одноцепочная вирусная РНК  

Натуральные киллеры  

TLR-9  

ДНК с неметилированными CpG 
динуклеотидами (бактерии и 
вирусы герпеса) 

Дендритные клетки, эозинофилы, 
B клетки, базофилы 

TLR-10  

Неизвестно 

Дендритные клетки, эозинофилы, 
B клетки, базофилы 

TLR-3, связавшись с двуспиральной  РНК, взаимодействует с адаптером 

TRIF,  который  инициирует  транскрипционный  фактор  IRF3,  активирующий 

гены  ИФ-β  и  молекул  MIC-A  и  MIC-B.  Таким  образом,  РНК-вирусы 

запускают синтез интерферона β и экспрессию молекул HLA класса Ib. 

Гетеродимеры,  образованные  TLR-2  (TLR-2/1  и  TLR-2/6)  запускают 

только 

MyD88/MAL. 

Следовательно, 

грамположительные 

и 

грамотрицательные  бактерии  посредством  этого  адаптера  стимулируют 

продукцию только ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6. 

TLR-4,  который  реагирует  на  липополисахариды,  действует  как  через 

адаптер  MyD88/MAL,  так  и  через  TRIF/TRAM.  Таким  образом,  запускаются 

все  сигнальные  пути  и  соответственно  синтезируются  все  указанные  выше 

провоспалительные  цитокины  и  интерфероны,  а  также  усиливается  синтез 

антибактериальных пептидов, если процесс происходит в клетках Панета.  

73

Таким 

образом, 

при 

инвазии 

патогенными 

микроорганизмами 

активируются  TLRs  фагоцитов  и  других  клеток,  это  приводит  к  запуску 

синтеза  интерлейкинов  и  интерферонов  и  развитию  воспаления.  Кроме  того 

активация транскрипционных факторов  приводит к синтезу ряда  хемокинов, 

привлекающих  в  очаг  внедрения  инфекции  клетки  иммунной  системы, 

прежде всего нейтрофилы и макрофаги.  

При  фагоцитозе  своих  погибших  клеток  или  контакте  с  непатогенными 

молекулами  (например,  поступающими  с  пищей),  процесс  воспаления  не 

запускается, так как не активируются инициирующие воспаление TLRs. 

Цитоплазматические 

сигнальные 

рецепторы. 

Процессы, 

происходящие  внутри  клетки,  кроме  TLRs  рецепторов  контролируют  также 

цитоплазматические  сигнальные  PRRs,  которые  в  отличие  от  первых 

находятся  не  в  везикулах,  а  растворены  в  цитоплазме  и  экспрессируются 

эпителиальными клетками, макрофагами и дендритными клетками, клетками 

Панета кишечника. Они реагируют на различные продукты:  

NOD1

  –  чувствителен  к  продуктам  распада  пептидогликанов  Гр- 

бактерий  (iE-DAP),  таких  как 

Salmonella

  и 

Listeria

  (группа  NOD-like 

рецепторов – NLRs). 

NOD2

  –  распознает  мурамил  дипептид,  который  входит  в  состав 

пептидогликана большинства бактерий (группа NLRs).  

NALP3 

–  рецептор,  реагирующий  на  стресс  или  повреждение  клетки.  В 

частности,  на  общий  триггер  –  утечку  цитоплазматического  K

+

, 

происходящую в клетках при стрессе или повреждении.  

RIG-I

– 

распознают 

одноцепочную 

РНК

некоторых

вирусов

(Paramyxoviruses, 

Orthomyxoviruses

, 

и 

Flaviviruses)

, 

находящуюся 

непосредственно в цитоплазме, а не в везикулах.  

MDA-5

 – чувствителен к двуспиральной вирусной РНК. 

Активация  этих  рецепторов  (связывание  с  лигандом)  приводит  к 

активации  транскрипционного  фактора

NFκβ,  который  инициирует  синтез 

провоспалительных  цитокинов  ФНО-α,  ИЛ-1β,  ИЛ-6,  усиливает  экспрессию 

74

корецепторных молекул B7.1 (CD80) и B7.2 (CD86) на дендритных клетках и 

макрофагах. 

Цитокины врожденного иммунитета  

В  ответ  на  внедрение  патогенных  микроорганизмов  активируются 

паттерн  распознающие  рецепторы,  что  приводит  к  стимуляции  синтеза  и 

секреции  цитокинов.  Выделяют  четыре  основных  семейства  цитокинов, 

которые  секретируются  активированными  клетками  в  рамках  врожденного 

иммунного ответа: 



семейство ИЛ-1 

–

 включает 11 членов, важнейшие из них ИЛ-1α, ИЛ-1β и 

ИЛ-18;  



гемопоэтины – включает факторы роста и дифференцировки неиммунных 

клеток,  такие  как  эритропоэтин  и  соматотропный  гормон,  а  также 

цитокины,  обладающие  функцией  колониестимулирующих  факторов,  в 

том  числе  ИЛ-6,  который  стимулирует  продукцию  моноцитов  и 

гранулоцитов костным мозгом;  



семейство фактора некроза опухолей – включает более чем 17 цитокинов;  



интерфероны I типа – основные представители ИФ-α и ИФ-β.  

ИЛ-1  β  и  ФНО-α  стимулируют  секрецию  ИЛ-6,  а  последний,  напротив, 

подавляет  образование  ИЛ-1  и  ФНО-α  и  поэтому  относится  к  цитокинам, 

завершающим развитие воспалительной реакции.  

Развитие воспаления 

Главным  результатом  активации  СК  и  фагоцитов  в  ответ  на  внедрение 

патогенов является развитие

 воспаления

 в месте проникновения инфекции. 

Можно выделить

две важнейших функции воспаления:



обеспечение  поступления  из  крови  к  месту  инвазии  молекул  и  клеток, 

необходимых для удаления проникших патогенов;  

75



локальная  индукция  тромбообразования  с  целью  предотвращения 

распространение инфекции; 

Обеспечение  поступления  молекул  и  клеток  из  крови  к  месту 

инвазии  патогенов

.

Компоненты  комплемента  С3a,  С4a  и  С5a,  а  также 

гистамин,  выделяемый  тучными  клетками,  расширяют  артериолы,  что 

вызывает  больший  приток  крови  к  месту  инфицирования  –  в  результате 

появляется локальная гиперемия (

rubor

) и повышение  температуры тканей в 

очаге  (

calor

).  Фактор  некроза  опухолей  альфа  вместе  с  С3a,  С4a  и  С5a 

повышает  проницаемость  сосудов  для  жидкости,  клеток  и  белков.  В 

результате 

локальной 

вазодилятации 

и 

повышенной 

сосудистой 

проницаемости  жидкость  начинает  выходить  из  артериол,  расположенных  в 

зоне  бактериальной  агрессии  –  формируется  локальный  отек  тканей  (

tumor

). 

Ток  жидкости  из  сосудистого  русла  затрудняет  диффузию  веществ  из  очага 

воспаления в просвет сосуда. Этот механизм имеет очень большое значение – 

создается  так  называемый 

водный  барьер

,  который  препятствует  попаданию 

в  кровь  микроорганизмов  и  продуктов  воспаления.  Кроме  этого  жидкость, 

выходящая  из  сосудов,  несет  в  себе  БОФ,  защищающие  ткани  от 

повреждающего  действия  нейтрофильных  ферментов  и  радикалов,  а  также 

растворенные иммуноглобулины и растворимые компоненты СК – вещества 

необходимые  для  борьбы  с  инфекцией.  Вода  расширяет  межклеточное 

пространство,  обеспечивая  более  высокую  подвижность  нейтрофилов  и  тем 

самым  повышая  их  эффективность.  В  очаге  инфекции  нейтрофилы 

фагоцитируют  микроорганизмы,  погибают  и  высвобождают  в  окружающее 

пространство  не  только  активные  вещества  и  ферменты,  но  и  растворимые 

антигены.  Накопление  жидкости  в  очаге  стимулирует  лимфатический 

дренаж,  благодаря  которому,  поставляемые  нейтрофилами  растворимые 

антигены 

попадают 

по 

лимфатическим 

протокам 

в 

региональные 

лимфатические узлы, что имеет большое значение для развития адаптивного 

иммунного  ответа.  Остальная  жидкость,  вместе  с  продуктами  воспаления, 

выводится бокаловидными клетками наружу в виде слизи.