Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

76

Поскольку  макрофаги  (МФ),  как  правило,  фиксированные  или 

малоподвижные  клетки,  основную  работу  по  удалению  внеклеточных 

микроорганизмов  выполняют  нейтрофилы,  но  при  проникновении  большого 

количества  инфекционных  агентов  включается  макрофагальный  фагоцитоз. 

Благодаря  наличию  G-протеин  связанных  рецепторов,  а  также  рецепторов  к 

опсонинам,  макрофаг  приближается  к  бактерии  и  приклеивается  к  ней. 

Стадии  фагоцитоза  у  макрофага  такие  же,  как  у  нейтрофила.  Главным 

отличием является то, что макрофаг – многоразовый фагоцит. В этих клетках 

активность  «кислородного  взрыва»  более  низкая,  поэтому  после  окончания 

фагоцитоза  макрофаг  не  погибает,  а  может  генерировать  новые  лизосомы  и 

продолжать выполнять свои функции.  

Активированные в результате связывания патогенов с рецепторами PPRs 

макрофаги  начинают  продуцировать  провоспалительные  цитокины  и 

хемокины,  которые  индуцируют  и  поддерживают  воспаление  –  ФНО-α,  ИЛ-

1β,  ИЛ-6,  ИЛ-8  (CXCL8).  Выделенные  цитокины  привлекают  из  кровяного 

русла в очаг воспаления все новые лейкоциты, в первую очередь нейтрофилы 

– нарастает клеточная инфильтрация тканей. 

В норме эндотелий мелких сосудов, проходящих в невоспаленной ткани, 

представлен  плоскими  клетками  с  небольшим  количеством  молекул  адгезии 

на  их  поверхности.  Появление  в  среде  воспалительных  медиаторов  и 

цитокинов  значительно  стимулирует  экспрессию  селектинов  на  эндотелии  – 

этот  процесс  называется 

активация  эндотелия

.  Экспрессия  P-селектина 

значительно увеличивается уже через несколько минут, а Е-селектина – через 

несколько  часов,  после  воздействия  на  эндотелий  лейкотриена  В

4

, 

компонента  СК  С5а,  а  также  гистамина.  ФНО-α  и  бактериальные 

липополисахариды  являются  дополнительным  стимулами,  индуцирующими 

экспрессию  селектинов  эндотелием.  Под  микроскопом  активированный 

эндотелий  с  высокой  плотностью  на  нем  молекул  адгезии  выглядит 

утолщенным  или  «высоким».  Селектины  инициируют  первый  этап 

экстравазации  –  качение,  взаимодействуя  с  молекулами  sialyl-Lewis

x

  на 

77

поверхности  нейтрофилов  и  моноцитов.  Активированный  эндотелий 

экспрессирует также молекулы ICAM-1 и ICAM-2, необходимые для второго 

этапа  (плотная  адгезия)  выхода  клеток  из  сосуда.  Этот  процесс  значительно 

стимулируют  ФНО-α  и  ИЛ-1.  Молекулы  ICAM-1  и  ICAM-2  являются 

лигандами для экспрессируемых фагоцитами интегринов CR3 и LFA-1.  

Хемокин  CXCL8  (прежнее  название  ИЛ-8),  выделяемый  клетками  в 

очаге воспаления, связывается со своим рецептором CXCL8R на пристеночно 

катящихся  лейкоцитах.  В  результате  потенцируются  адгезивные  свойства 

интегринов,  этап  качения  лейкоцитов  вдоль  сосудистого  эндотелия 

прекращается  –  клетки  выходят  из  сосуда  в  межклеточное  пространство

.

Далее CXCL8 «ведет» нейтрофилы непосредственно в очаг воспаления. Этот 

хемокин  связывается  с  коллагеном,  в  результате  образуется  своего  рода 

дорожка  из  этих  молекул.  По  ней  нейтрофил  с  помощью  имеющихся  на  его 

поверхности  рецепторов  CXCL8R  движется  в  направлении  источника, 

секретирующего  CXCL8,  а  значит  в  направлении  места  инфицирования. 

Хемокин  CCL2  привлекает  в  очаг  воспаления  из  системного  кровотока 

моноциты,  которые  после  выхода  из  сосуда  превращаются  в  макрофаги. 

Также  направляют  движение  фагоцитов  после  выхода  из  сосудов 

хемоаттрактанты  С3а  и  С5а.  ИЛ-1,  ФНО-α  и  ИЛ-6  являются  мощными 

стимуляторами  фагоцитоза  и  киллинга  и  способствуют  активному 

включению  вновь  вышедших  из  сосудов  клеток  в  противоинфекционный 

ответ,  а  в  результате  –  повышению  в  очаге  воспаления  концентрации 

ферментов  и  свободных  радикалов,  освобождающихся  после  гибели 

фагоцитировавших  нейтрофилов.  Чем  больше  инфекционных  агентов 

проникло 

в 

слизистую, 

тем 

активнее 

макрофаги 

синтезируют 

провоспалительные  цитокины,  тем  больше  выходит  из  сосудов  и 

разрушается  нейтрофилов,  тем  выше  риск  повреждения  собственных  тканей 

ферментами  и  активными  радикалами.  Препятствует  этому  ИЛ-6, 

стимулирующий  выработку  БОФ  макрофагами,  фибробластами,  эпителием. 

БОФ  предохраняют  собственные  ткани  от  повреждения  нейтрофильными 

78

ферментами  и  радикалами.  Отек,  продукты  и  медиаторы  воспаления, 

накапливающиеся  в  очаге,  могут  вызывать  боль  (

dolor

)  из-за  раздражения 

нервных окончаний. 

Локальная  индукция  тромбообразования

.  Под  действием  ФНО-α 

повышается  адгезивность  сосудистого  эндотелия  для  тромбоцитов,  в 

результате  активируется  свертывание  крови  –  мелкие  сосуды  места 

воспаления  тромбируются.  Макрофаги  и  нейтрофилы  также  секретируют 

факторы,  активирующие  свертывание  крови  (лейкотриены,  простагландины, 

PAF).

В  результате,  локальная  окклюзия  сосудов  кровяными  сгустками 

вместе  с  водным  барьером  препятствует  попаданию  микроорганизмов  в 

системный кровоток их распространению

.

Активная  миграция  нейтрофилов  в  очаг  воспаления  может  привести  к 

быстрой  эрадикации  инфекционных  агентов  и  завершению  местного 

иммунного  процесса.  Диаметр  артериол  быстро  восстановится,  жидкость 

перестанет  выходить  из  сосудов,  отек  уйдет,  и  локальные  проявления 

воспалительной реакции исчезнут.  

Таким  образом,  развитие  локального  воспаления  является  защитной 

реакцией,  препятствующей  распространению  инфекции.  При  этом,  если 

водный  барьер  и  тромбоз  мелких  сосудов  в  очаге  эффективно  препятствует 

всасыванию  в  кровь  продуктов  воспалительного  процесса,  то  никаких 

клинических  проявлений  не  будет.  Вероятно,  в  большинстве  случаев 

микробной  инвазии  иммунный  ответ  развивается  именно  по  такому 

сценарию. 

Несостоятельность  водного  барьера  или  недостаточная  окклюзия 

тромбами  местных  сосудов,  недостаточное  количество  нейтрофилов 

относительно числа бактерий, активный макрофагальный фагоцитоз и очень 

высокая концентрация цитокинов в очаге воспаления может привести к тому, 

что  цитокины  диффундируют  против  направления  движения  жидкости  и 

поступят  в  кровяное  русло.  В  результате  этого  процесса  кроме 

локальных 

признаков  воспаления

 (tumor, rubor, color, dolor) появятся 

общие  клинические 

79

симптомы

,  такие  как  повышение  температуры  тела,  сосудистые  реакции, 

нарушение  самочувствия,  снижение  аппетита,  изменения  в  анализах  крови 

(лейкоцитоз,  повышение  СОЭ  и  БОФ).  Эти  клинические  проявления 

практически  не  зависят  от  этиологии  инфекционного  процесса  и 

обусловлены  действием  провоспалительных  цитокинов  в  первую  очередь 

ИЛ-1β, ФНО-α и ИЛ-6, попавших в системный кровоток.  

Лихорадка.

  Одним  из  важных  защитных  механизмов  является 

повышение температуры тела. ИЛ-1β, ФНО-α и ИЛ-6 (эндогенные пирогены) 

индуцируют  ее  посредством  стимуляции  синтеза  простагландина  E2  (PgE2) 

ферментом  циклооксигеназой-2  (ЦОГ-2).  PgE2  действует  на  гипоталамус,  в 

результате  повышается  продукция  тепла  жировыми  клетками  и  мышцами 

(сократительный термогенез), а также уменьшаются потери тепла через кожу 

в результате вазоконстрикции, обусловленной действием этих же цитокинов. 

Экзогенные  пирогены  (например,  ЛПС)  индуцируют  лихорадку,  главным 

образом,  посредством  стимуляции  синтеза  эндогенных  пирогенов  (ИЛ-1β, 

ФНО-α  и  ИЛ-6),  в  меньшей  степени  напрямую  через  TLR-4  активируют 

ЦОГ-2 и синтез ею PgE2. Лихорадка является защитной реакцией организма 

против патогенов, большинство из которых лучше размножаются при низких 

температурах,  кроме  того  при  повышении  температуры  тела  усиливается 

процессинг  антигенов  и  интенсивность  адаптивного  ответа.  Лихорадка 

индуцирует синтез белков теплового шока во всех клетках нашего организма, 

таким образом, активируется один из наиболее древних механизмов защиты, 

который  начал  использоваться  еще  прокариотами  и  доказал  свою 

значимость,  устояв  под  давлением  естественного  отбора  в  процессе 

эволюции и сохранившись у человека. 

Сосудистые  реакции. 

ИЛ-1β,  воздействуя  на  гипоталамус,  вызывает 

повышенный  выброс  кортикотропин-рилизинг  гормона  КРГ,  который 

индуцирует  секрецию  адренокортикотропного  гормона  (АКТГ)  в  передней 

доле 

гипофиза. 

АКТГ 

в 

свою 

очередь 

стимулирует 

выработку 

глюкокортикостероидов  и  катехоламинов,  а  также  экспрессию  рецепторов 

80

этих  гормонов  в  периферических  тканях.  В  результате  уже  в  начале 

инфекционного  заболевания  могут  появиться  симптомы,  обусловленные 

спазмом  периферических  сосудов:  головная  боль,  «зябкость»,  а  также 

тахикардия и тахипноэ. 

Нарушение  аппетита  и  самочувствия

.  Первоначально  ФНО-α 

назывался  кахексин.  Это  название  цитокин  получил  за  свойство  подавлять 

аппетит  и  снижать  всасывание  в  кишечнике.  ИЛ-1β  стимулирует  выработку 

КРГ,  который  является  нейропептидом,  принимающим  участие  в  регуляции 

ряда  психических  функций.  В  целом  действие  КРГ  на  ЦНС  сводится  к 

усилению 

реакций 

активации, 

к 

возникновению 

тревоги, 

страха, 

беспокойства, напряжения, ухудшению аппетита и сна. 

Индукция  острофазового  ответа.

  ИЛ-6,  в  меньшей  степени  ИЛ-1β  и 

ФНО-α  воздействуя  на  макрофаги,  фибробласты,  эпителиальные  клетки  в 

очаге  воспаления,  а  затем  и  на  гепатоциты  печени  изменяют  профиль 

синтезируемых ими белков – индуцируют ответ острой фазы воспаления. По 

определению  к 

белкам  острой  фазы  (БОФ)

  относят  белки,  концентрация 

которых  во  время  воспаления  увеличивается  или  уменьшается  на  20%  и 

более. 

Белки, 

концентрация 

которых 

увеличивается, 

называются 

положительными  БОФ,  концентрация  которых  уменьшается,  например, 

альбумин  –  называются  отрицательными  БОФ.  В  настоящее  время  к  БОФ 

относят около 30 белков, выполняющих самые разнообразные функции. Так, 

например, 

С-реактивный  белок

  (СРБ),  концентрация  которого  при 

инфекционных  процессах  может  увеличиваться  в  сотни  раз,  связываясь  с 

фосфохолиновыми фрагментами или липополисахаридами клеточных стенок, 

опсонизирует бактерии и  тем самым активирует фагоцитоз. Кроме  того СРБ 

может фиксировать C1q компонент комплемента и инициировать активацию 

СК по классическому пути. Важной функцией СРБ является его способность 

связывать ДНК, которая в большом количестве высвобождается из гибнущих 

нейтрофилов.  Связывая  ДНК,  С-реактивный  белок  препятствует  ее