Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

91

Так,  повышение  температуры  необходимо  для  того,  чтобы  активировать 

синтез  белков  теплового  шока  и  тем  самым  повысить  эффективность 

презентации  антигенов  клетками.  Снижение  аппетита  и  нарушение 

всасывания, вызванное ФНО-α, позволяет сэкономить энергию, которая была 

бы израсходована на обеспечение процессов пищеварения. Такие сосудистые 

реакции  как  головная  боль  и  ознобы,  а  также  тахикардия  и  тахипноэ 

обусловлены  действием  катехоламинов.  Но,  с  другой  стороны,  сужение 

сосудов,  вызываемое  катехоламинами,  является,  своего  рода,  первичной 

профилактикой 

септического 

шока. 

Ускорение 

СОЭ 

обусловлено 

интенсивным  образованием  БОФ,  в  частности  фибриногена.  Запас 

фибриногена  компенсирует  повышенное  его  потребление  и  служит  для 

профилактики  синдрома  ДВС.  Лейкоцитоз  в  периферической  крови, 

вызванный 

действием 

провоспалительных 

цитокинов, 

обеспечивает 

поступление  большего  количества  иммунных  клеток  в  очаг  воспаления. 

Однако  при  сепсисе  нейтрофильную  инфильтрацию  можно  обнаружить  в 

неинфицированных  тканях  далеко  от  первичного  очага  воспаления,  это 

приводит  к  бесполезной  утрате  большого  количества  нейтрофилов. 

Глюкокортикостероиды,  выделяющиеся  в  кровоток  под  действием  АКТГ, 

индуцированного  ИЛ-1,  подавляют  экспрессию  эндотелиальными  клетками 

молекул  адгезии  для  лейкоцитов,  что  препятствует  генерализованному 

выходу лейкоцитов в ткани и развитию лейкопении.  

Роль  врожденного  иммунитета  в  защите  от  вирусной 

инфекции 

В  развитии  противовирусного  врожденного  иммунного  ответа  можно 

выделить  две  фазы. 

Первая  фаза 

–  это  выработка  интерферонов  I  класса 

(ИФ-α  и  ИФ-β)  в  ответ  на  активацию  TLR-3,  7,  8  и  9,  а  также 

цитоплазматических  рецепторов  RIG-1  и  MDA-5

.  Вторая  фаза

  –  активация 

92

натуральных/естественных  киллеров  (NK)  вследствие  действия  на  них 

выделенных интерферонов.  

Т-киллеры,  клетки  адаптивного  иммунитета,  включаются  в  защиту 

позже,  приблизительно  на  3-4  сутки  от  начала  инфекции,  но  действуют 

гораздо  более  эффективно.  Если  врожденный  иммунитет  только  сдерживает 

инфекцию,  то  реакции  адаптивного  иммунного  ответа  могут  привести  к 

полной ее элиминации. 

В  случае  инфицирования  клетки  вирусом,  попавшие  в  цитоплазму 

нуклеиновые  кислоты  связываются  специальными  цитоплазматическими 

рецепторами  –  TLR-3,  7,  8  и  9,  а  также  RIG-1  и  MDA-5.  Активация  этих 

рецепторов  приводит  к  передаче  в  ядро  клетки  сигнала,  вызывающего 

экспрессию ряда генов, кодирующих цитокины, в том числе, 

интерфероны I 

типа

.  Большинство  клеток  нашего  организма  в  ответ  на  внедрение  вирусов 

могут  продуцировать  интерфероны  α  и  β.  Однако  некоторые  клетки,  в 

частности,  плазмоцитоидные  дендритные  клетки,  при  инфицировании 

вирусом  синтезируют  противовирусные  интерфероны  в  1000  раз  большем 

количестве, чем все другие виды клеток. 

Интерфероны I типа

. Интерфероны играют важную роль в реализации 

неспецифической противовирусной защиты за счет следующих свойств: 



активируют  макрофаги,  дендритные  клетки  и  естественные  киллеры. 

Интерфероны  α,  β  и  некоторые  цитокины  (ИЛ-12),  выделяемые 

макрофагами  и  дендритными  клетками  на  ранних  этапах  встречи  с 

инфекцией, усиливают киллерную активность NK в 25-100 раз; 



индуцируют  продукцию  хемокинов  CXCL9,  CXCL10,  CXCL11,  которые 

привлекают  натуральные  киллеры,  макрофаги  и  Т-лимфоциты,  из 

кровяного русла к месту инфекции;  



ИФ-β,  действуя  на  неинфицированные  вирусами  клетки,  побуждает  их 

синтезировать ИФ-α; 



увеличивают экспрессию молекул MHC класса I; 

93



активируют 

практически 

в 

любых 

клетках 

гены 

факторов 

противовирусной  защиты.  Среди  этих  факторов  лучше  всего  изучены 

2',5'-олигоаденилатсинтетаза 

(ОАС), 

двухцепочная 

РНК-зависимая 

протеинкиназа (дцРНК-ПК) и белок Мх.  

ОАС  и  дцРНК-ПК  до  момента  инфицирования  клетки  вирусами 

находятся  в  неактивном  состоянии  и  активируются  только  в  присутствии 

вирусной  РНК.  В  присутствии  вирусных  нуклеотидов  ОАС  катализирует 

образование  аденинового  тринуклеотида  с  особыми  2',5'-фосфодиэфирными 

связями  (нуклеотиды  в  нуклеиновых  кислотах  обычно  связаны  в  3',5' 

положении).  Образовавшийся  олигомер  активирует  эндорибонуклеазы, 

разрушающие  вирусные  РНК.  Активная  дцРНК-ПК,  подавляет  функцию 

ядерного  фактора  NFκβ,  eIF2,  фактора  активации  транскрипции-3,  в 

результате  чего  угнетается  процесс  транскрипции  и  тем  самым  нарушается 

репликация  вируса,  кроме  того  дцРНК-ПК  усиливает  высвобождение  p53, 

который индуцирует апоптоз. Механизм противовирусной активности белков 

Мх1  и  Мх2  пока  недостаточно  понятен.  Только  известно,  что  мыши  с 

дефектными генами Mx очень восприимчивы к вирусу гриппа. 

Таким  образом,  под  действием  ИФ-α  неинфицированные  соматические 

клетки  приобретают  средства  защиты  от  вирусного  инфицирования.  В  этих 

клетках  активируются  гены,  продукты  которых  (ОАП,  дцРНК-ПК  и  Мх) 

вызывают разрушение мРНК и подавляют  трансляцию  вирусных протеинов, 

тем 

самым 

защищая 

активированные 

интерфероном 

клетки 

от 

инфицирования.  Именно  этим  обусловлено  профилактическое  применение 

интерферонов.  Период  полураспада  защитных  белков  синтезированных  под 

действием  ИФ  составляет  30-40  мин.  Следовательно,  после  закапывания 

интерферона  в  нос  противовирусная  защита  длится  около  1,5-2  часов,  что 

определяет кратность его применения.  

Роль 

киллеров 

в 

противовирусной 

защите

. 

Интерфероны 

увеличивают  экспрессию  молекул  MHC  класса  I  на  всех  типах  клеток,  что 

способствует  презентации  вирусных  антигенов.  Вирусные  антигены  в 

94

составе  молекул  МНС I  класса  экспонируются  на  поверхности  клетки, 

инфицированной  вирусами.  Т-киллеры  распознают  комплекс  вирусный 

антиген-МНС I и уничтожают презентирующие его клетки. 

Известно,  что  некоторые  внутриклеточные  патогены  способны 

блокировать экспрессию молекул МНС  класса I, что приводит  к нарушению 

презентации  вирусного  антигена.  Обнаружением  таких  клеток  занимаются 

естественные  киллеры.

Усиление  экспрессии  МНС  I  защищает  нормальные 

неинфицированные  клетки от естественных киллеров – чем больше молекул 

МНС I, тем сильнее защита от естественных киллеров. 

Фибробласты  и  эпителиальные  клетки  в  ответ  на  клеточный  или 

метаболический  стресс  (при  малигнизации  или  заражении  вирусами  и 

внутриклеточными  бактериями)  начинают  синтезировать  и  экспрессировать 

на  своей  поверхности  особые  стресс-ассоциированные  молекулы 

– 

MICA  и 

MICB,  являющиеся  лигандами  для  активирующего  киллинг  рецептора 

NKG2D. Рецептор NKG2D экспрессируют не только NK, но и γ:δ

T-клетки, а 

также  активированные  CD8  Т-клетки.  Активация  NKG2D  рецепторов 

посредством  молекул  MIC-A  и  MIC-B  играет  большую  роль  в  выявлении  и 

уничтожении инфицированных клеток. Убитые киллерами, а также погибшие 

от повреждений, вызванных вирусами, клетки элиминируются макрофагами. 

Минорные субпопуляции T- и В-лимфоцитов  

В  организме  человека  имеются  минорные  субпопуляции  T-  и  В-

лимфоцитов  (innate-like  T-lymphocytes  и  B-lymphocytes),  которые  действуют 

как клетки врожденной иммунной системы.  

γ:δ  T-лимфоциты

.  Большинство  Т-лимфоцитов  представлено  клетками 

адаптивного  иммунного  ответа,  так  называемыми  α:β Т-лимфоцитами, 

γ:δ T-

клетки

  являются  минорной  субпопуляцией  Т-лимфоцитов  и  относятся  к 

врожденной иммунной системе. У γ:δ T-лимфоцитов имеется ряд отличий от 

α:β Т-клеток

. 

Так,

Т-лимфоциты  минорной  субпопуляции,  как  правило, 

находятся  в  эпителии.  Примерно  на  20  обычных  эпителиоцитов  приходится 

95

одна  γ:δ  T-клетка.  Эти  лимфоциты  имеют  очень  ограниченный  репертуар 

антигенспецифичных  рецепторов  и,  как  правило,  распознают  антиген 

непосредственно,  а  не  в  комплексе  с  молекулами  MHC.  Антигенами, 

активирующими  γ:δ  T-лимфоциты,  являются  молекулы,  экспрессируемые 

клетками в ответ на стресс (белки теплового шока, молекулы MHC класса Ib, 

неортодоксальные  нуклеотиды  и  фосфолипиды).  Основной  задачей  γ:δ  T-

лимфоцитов  является  выявление  в  своем  окружении  и  уничтожение 

инфицированных  или  поврежденных  клеток,  экспрессирующих  стресс-

ассоциированные молекулы. 

В1-лимфоциты

. К другой группе лимфоцитов, имеющих ограниченный 

репертуар  антигенраспознающих  рецепторов,  относят  В

1

-лимфоциты.  Эти 

клетки  составляют  только  около  5%  всех  В-клеток.  В  отличие  от  В

2

-клеток 

В

1

-лимфоциты  имеют фенотип CD5+.  Преобладающей популяцией  В-клеток 

в  организме  являются  В

2

-лимфоциты,  которые  связаны  с  адаптивным 

иммунитетом. 

В

1

-лимфоциты  образуются  в  костном  мозге,  но  на  ранних  этапах 

постнатального  периода  мигрируют  в  серозные  полости,  где  сохраняют 

способность  к  самостоятельному  возобновлению  популяции.  Они  не 

нуждаются  в  «помощи»  T  хелперов  и  могут  продуцировать  антитела  (но 

только  IgM)  очень  быстро,  буквально  через  сутки  после  встречи  с 

инфекцией. 

После 

связывания 

BCR 

с 

антигеном 

В

1

-лимфоциты 

активируются,  превращаются  в  плазматические  клетки  и  начинают 

синтезировать IgM (в слизистой кишечника – IgA). Если паратопы IgG очень 

точно 

совпадают 

по 

форме 

и 

пространственному 

расположению 

электрических  зарядов  с  соответствующими  эпитопами  (трехмерными 

структурами молекул на поверхности антигенов) и тем самым обеспечивают 

высокую  силу  связывания,  то  антигенсвязывающая  поверхность  IgM 

относительно  «упрощена»,  и  благодаря  этому  может  связывать  различные 

более  или  менее  подходящие  по  конфигурации  эпитопы.  Таким  образом,  у 

иммуноглобулинов  класса  М  за  счет  более  низкой  афинности  достигается