Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

96

более  низкая  специфичность,  и  тем  самым  расширяется  спектр  целевых 

антигенов.  Это  обеспечивает  универсальность  ответа.  Кроме  того,  низкая 

афинность  IgM  за  счет  пентамерной  структуры  компенсируется  высокой 

авидностью.  IgM  является  самым  сильным  среди  всех  иммуноглобулинов 

активатором  комплемента  по  классическому  пути,  что  способствует 

быстрому  развитию  воспаления  и  существенно  повышает  эффективность 

фагоцитоза  проникших  микроорганизмов.  Поскольку  число  В

1

-клеток 

ограничено, общее количество вновь синтезированного IgM невелико, однако 

локально в очаге воспаления, уже в первые сутки после попадания бактерий 

в  слизистую  оболочку,  создается  достаточно  высокая  его  концентрация, 

необходимая для сдерживания инфекции в начале заболевания. 

Дополнительная информация 

Значение паттерн распознающих рецепторов 

У  морского  ежа 

Strongylocentrotus  purpuratus

  в  геноме  имеется  222 

различных  гена  TLRs,  200  генов  NLRs,  больше  200  генов  рецепторов-

мусорщиков.  Это  позволяет  ему  распознавать  очень  широкий  спектр 

патогенов. Вместе с тем морские ежи не способны синтезировать антитела и 

используют  для  защиты  только  механизмы  врожденного  иммунитета.  С 

появлением  в  процессе  эволюции  антигенспецифичных  рецепторов  и 

развитием более совершенного адаптивного иммунного ответа потребность в 

таком  количестве  PRRs  отпала,  «ненужные»  рецепторы  со  временем  были 

утрачены, а остались только наиболее «важные».  

Значение  тех  или  иных  рецепторов  особенно  хорошо  иллюстрируют 

случаи,  когда  этот  рецептор  отсутствует  или,  наоборот,  проявляет 

избыточную активность вследствие полиморфизма генов его кодирующих.  

Мутации  в  гене  TLR-3,  приводящие  к  потере  функции  рецептора, 

способствуют развитию 

герпетического энцефалита

. 

97

Мутации,  приводящие  к  утрате  способности  синтезировать  TLR-4  не 

совместимы  с  жизнью.  Но  экспериментально  установлено,  что  мыши 

лишенные  TLR-4  устойчивы  к  липополисахарид  (ЛПС)  индуцированному 

септическому  шоку

,  но  очень  чувствительны  к  ЛПС-содержащим 

грамотрицательным бактериям, например к 

Salmonella typhimurium.

Мутации,  вызывающие  нарушение  функции  NOD2,  приводят  к  потере 

способности  клеток  иммунной  системы  реагировать  на  мурамил  дипептид 

бактериальной  клеточной  стенки,  что  проявляется  уменьшением  продукции 

дефензинов  и  других  антибактериальных  пептидов,  в  результате  ослабевает 

барьерная функция кишечного эпителия и развивается 

болезнь Крона

.  

Активирующие  функцию  NOD2  мутации  ассоциированы  с 

синдром 

Blau

,  который  характеризуется  спонтанным  воспалением  суставов,  глаз  и 

кожи. В результате таких мутаций рецептор генерирует сигнальный каскад в 

отсутствие лиганда, приводя к воспалению в отсутствие патогенов. 

Подагра

 вызывается кристаллами уратов, депонированными в хрящевых 

тканях суставов. Теперь известно, что  ураты активируют рецепторы NALP3, 

которые в свою очередь индуцируют выброс провоспалительных цитокинов, 

вызывающих проявления подагры. 

Синдром 

наследственной 

периодической 

болезни, 

клинически 

проявляющийся беспричинными повышениями температуры тела 

(семейный 

холодовой  аутовоспалительный  синдром  familial  cold  inflammatory  syndrome 

и  синдром  Muckle-Wells),

  связан  с  активирующей  мутацией  в  NALP3. 

Макрофаги  пациентов  с  этими  состояниями  в  результате  конституционной 

активации NFκβ спонтанно продуцируют ИЛ-1β и ФНО-α. 

Пресепсин  

Определение  молекул  CD14  имеет  важное  значение  в  диагностике 

сепсиса.  В  настоящее  время  считается,  что  одним  из  наиболее  точных 

маркеров  сепсиса  является  пресепсин.  Пресепсин  представляет  собой  не 

связанную  с  мембраной  молекулу  CD14,  выделяемую  в  циркуляцию 

98

фагоцитами 

в 

результате 

фагоцитоза. 

Когда 

макрофаг 

связывает 

бактериальный  липополисахарид,  происходит  активация  TLR-4,  связанная  с 

ним  молекула  CD14  теряет  свою  трансмембранную  часть,  отсоединяется  от 

клетки  и  становится  свободной,  растворимой.  Однако,  в  эксперименте  было 

показано,  что  введение  животным  только  свободного  липополисахарида  не 

вызывает  повышение  пресепсина.  Оказалось,  что  пресепсин  это  не  целая,  а 

часть  молекулы  CD14.  Небольшой  фрагмент  молекула  CD14  утрачивает  в 

результате  действия  особого  фермента  –  катепсина,  находящегося  в 

фаголизосоме. Липополисахарид, в отсутствие самой бактерии, не вызывают 

активацию  фагоцитоза,  а  значит  фаголизосома,  содержащая  катепсин,  не 

формируется,  и  пресепсин  не  образуется.  В  случае  проникновения  бактерий 

(в  том  числе  Гр+)  образование  пресепсина  увеличивается  в  десятки  и  даже 

сотни раз, причем происходит это очень быстро, буквально в течение первых 

суток  от  начала  заболевания  и,  по  крайней  мере,  на  неделю  раньше,  чем 

значимо повышается концентрация другого маркера септического процесса – 

прокальцитонина.  Пресепсин  может  служить  новым  высокоспецифичным  и 

высокочувствительным  ранним  маркером  сепсиса,  поскольку  раньше  и 

быстрее, чем другие известные маркеры, отражает его динамику. 

Цитокины 

Цитокины  –  разнообразные  белки,  участвующие  в  межклеточной 

передаче  сигналов  в  ходе  иммунного  ответа.  Можно  выделить  3 

относительно  автономные  группы  клеток  –  продуцентов  цитокинов: 

моноциты/макрофаги,  синтезирующие  цитокины,  участвующие  в  реакциях 

врожденного  иммунитета;  лимфоциты,  цитокины  которых  обеспечивают 

развитие 

антигенспецифической 

составляющей 

иммунного 

ответа 

(адаптивный  иммунитет);  стромальные  соединительнотканные  клетки, 

которые  вырабатывают  цитокины,  влияющие,  преимущественно,  на 

клеточную  пролиферацию  (гранулоцитарнрный  колониестимулирующий 

фактор  –  Г-КСФ,  гранулоцитарнрно-моноцитарный  колониестимулирующий 

99

фактор  –  Г-М-КСФ,  моноцитарный  колониестимулирующий  фактор  –  М-

КСФ;  ИФ-β,  трансформирующий  фактор  роста  –  ТФРβ,  ИЛ-6,  7,  8,  11), 

Синтез  цитокинов  стромальными  клетками  стимулируют  бактериальные 

продукты, это может приводить к формированию экстрамедуллярных очагов 

кроветворения. 

ИЛ-1β.

Провоспалительный 

цитокин. 

Стимулируя 

выработку 

циклооксигеназы-2,  повышает  образование  простагландина  PgE  и  вызывает 

повышение  температуры.  Стимулирует  выработку  катехоламинов  и 

глюкокортикостероидов, что проявляется сосудистыми реакциями. Вызывает 

выброс  клеток  из  костномозгового  депо.  Стимулирует  продукцию  ИЛ-6. 

Локально,  активирует  сосудистый  эндотелий  и  лимфоциты,  увеличивает 

доступ  эффекторных  клеток  в  место  инфицирования,  стимулирует  апоптоз 

клеток, может вызвать деструкцию ткани. 

ФНО-α.

Провоспалительный 

цитокин. 

Стимулируя 

выработку 

циклооксигеназы-2,  повышает  образование  простагландина  PgE  и  вызывает 

повышение температуры. Подавляет аппетит, нарушает процессы всасывания 

в кишечнике. Вызывает вазодилятацию. Активирует сосудистый эндотелий и 

увеличивает  сосудистую  проницаемость,  что  ведет  к 

увеличению 

поступления  IgG,  комплемента  и  клеток  в  ткани,  увеличивает  дренаж 

тканевой  жидкости 

и  лимфы 

в  лимфатические 

узлы. 

Повышает 

свертываемость  крови  в  сосудах  в  очаге  воспаления,  что  препятствует 

распространению инфекции.  Стимулирует  пролиферацию  фибробластов  – 

способствует  заживлению  поврежденных  тканей.  Стимулирует  миграцию 

дендритных  клеток  из  периферических  тканей  в  лимфатические  узлы,  где 

они 

созревают 

и 

превращаются 

из 

фагоцитирующих 

клеток 

в 

антигенпрезентирующие.  

ИЛ-6.

Провоспалительный 

цитокин. 

Стимулируя 

выработку 

циклооксигеназы-2,  повышает  образование  простагландина  PgE  и  вызывает 

повышение  температуры.  Индуцирует  продукцию  БОФ  печенью  при 

попадании  в  системный  кровоток.  Мощный  активатор  лимфоцитов  и 

100

стимулятор  продукции  антител.  Индуцирует  продукцию  БОФ  макрофагами, 

эпителием и фибробластами локально в месте инфекции 

ИЛ-8  (хемокин  CXCL8)

.  Хемоаттрактант  –  стимулирует  выход 

нейтрофилов,  базофилов  и  T  клеток  из  сосудистого  русла  в  очаг  инфекции. 

Активирует  нейтрофилы  и  вызывает  их  дегрануляцию.  Стимулируя 

ангиогенез, играет роль в процессах репарации. 

ИЛ-12

.  Большинство  эффектов 

ИЛ-12  связано  с  адаптивным 

иммунитетом.  В  рамках  врожденного  иммунного  ответа  активирует  ЕK, 

стимулируя  выработку  ими  большого  количества  ИФ-γ.  Индуцирует 

дифференциацию наивных CD4 T-клеток в T-хелперы 1 типа. 

Строения клеточной стенки бактерий 

По  типу строения клеточной стенки

бактерии делятся на 4 группы: Гр+ 

бактерии, Гр- бактерии, микобактерии и спирохеты. 

Микробы  всех  типов  обладают  цитоплазматической  мембраной  и 

пептидогликановой клеточной стенкой. Грамотрицательные бактерии, кроме 

того  имеют  наружную  мембрану,  внешний  слой  которой  содержит 

липополисахарид. Некоторые бактерии несут на своей поверхности фимбрии 

или  жгутики,  многие  покрыты  защитной  капсулой  –  эти  поверхностные 

структуры  могут  препятствовать  фагоцитозу  или  действию  комплемента,  но 

они  же  являются  мишенью  для  антител.  Антитела  к  антигенам  фимбрий, 

некоторым  капсульным  антигенам  и  липотейхоевым  кислотам  блокируют 

прикрепление  бактерий  к  плазматической  мембране  клеток  хозяина. 

Активированный  антителами  комплемент  разрушает  наружную  мембрану 

Гр-  бактерий.  Антитела  непосредственно  блокируют  белки  бактериальной 

поверхности, ответственные за поглощение питательных веществ из внешней 

среды.  Антитела  к  М-белкам  и  капсульным  антигенам  бактерий 

опсонизируют  бактериальные  клетки  для  фагоцитоза,  осуществляемого  при 

участии Fc- и С3-рецепторов фагоцитов.