Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

101

Глава 4. 

Адаптивный иммунитет 

Антигенные 

свойства 

бактерий 

и 

вирусов, 

с 

которыми 

мы 

взаимодействуем, постоянно изменяются благодаря мутациям. Тем не менее, 

на  эти  новые,  ранее  не  существовавшие  антигены,  тут  же  начинает 

формироваться иммунный ответ. Очевидно, что природа не могла изначально 

предусмотреть  ответ  на  все  возможные  варианты  антигенов  и  заложить  в 

геном  такое  разнообразие  кодов  антигенсвязывающих  участков  Т-  и  В- 

клеточных 

рецепторов, 

поскольку 

количество 

структурных 

генов, 

кодирующих  белки  нашего  организма  ограничено,  их  всего  около  40  тысяч. 

Тем  не  менее,  в  организме  человека  существует  механизм  подстройки 

специфичности  иммунного  ответа  к  изменчивости  антигенных  свойств. 

Понимание этого механизма позволяет увидеть логику в строении иммунной 

системы  и  взаимодействии  ее  клеток,  а  также  дает  возможность  объяснить 

причины возникновения аутоиммунных заболеваний. 

Как 

для 

В-лимфоцита, 

так 

и 

для 

Т-лимфоцита 

структурой 

определяющей  специфичность  клетки  является  рецептор,  распознающий 

антиген, расположенный на клеточной поверхности. Клеточный рецептор В-

лимфоцитов  обозначается  BCR  (от  англ.  B-cell  receptor),  Т-лимфоцитов  – 

ТСR (от англ. T-cell receptor).  

Формирование BCR и селекция В-лимфоцитов 

У  человека  дифференцировка  В-лимфоцитов  осуществляется  в  костном 

мозге.  Основным  этапом  в  процессе  формирования  В-лимфоцитов  является 

перестройка зародышевых генов в  «зрелые»,  кодирующие специфичный для 

каждого В-лимфоцита В-клеточный рецептор.  

102

Строение BCR.  

Мембранный  рецептор  В-лимфоцитов  по  своей  природе  является 

иммуноглобулином  (Ig).  Главная  его  функция  это  распознавание  и 

связывание  соответствующего  антигена,  что  в  конечном  итоге  приводит  к 

активации  В-лимфоцита  и  продукции  им  иммуноглобулинов  такой  же 

специфичности.  Зрелые  наивные  В-клетки  экспрессируют  на  своей 

поверхности  IgM  и  IgD.  Смена  класса  рецептора  с  IgM  на  IgG,  IgE  или  IgA 

происходит  после  встречи  с  антигеном  в  процессе  иммунного  ответа

. 

Свободные  иммуноглобулины,  секретируемые  плазматическими  клетками, 

называют антителами. 

Молекула иммуноглобулина имеет Y-образную форму и состоит из двух 

идентичных  легких  (L)  и  двух  идентичных  тяжелых  (H)  цепей,  связанных 

между  собой  дисульфидными  связями.  Каждая  цепь  в  свою  очередь  состоит 

из  достаточно  автономных  участков  –  V  и  C  доменов.  V-домены  обладают 

очень  высокой  вариабельностью.  Комбинация  V-доменов  одной  L  цепи  и 

одной  H  цепи  формируют  антигенсвязывающий  участок  (Fab  –  от  англ. 

antigen-binding  fragment  –  антигенсвязывающий  фрагмент).  Поскольку 

молекула  иммуноглобулина  состоит  из  двух  идентичных  легких  и  двух 

тяжелых  цепей,  то  в  каждой  молекуле  будет  по  два  одинаковых 

антигенсвязывающих 

участка, 

которые 

формируют 

верхнюю 

часть 

иммуноглобулина  –  V-регион  (от  англ.  variable-region),характеризующийся 

высокой вариабельностью и отвечает за связывание антигена.  

C-домены  (3-4  в  тяжелой  цепи  и  только  1  домен  –  в  легкой)  имеют 

относительно 

постоянные 

аминокислотные 

последовательности 

и 

называются  константными  –  Fc  фрагмент  (от  англ.  constant  fragment  – 

постоянный  фрагмент).  С-домены  расположены  в  основании  молекулы 

иммуноглобулина  –  С-регионе  (от  англ.  constant-region),  который  выполняет 

эффекторную  функцию  при  реализации  иммунного  ответа.  Посредством  С-

доменов  происходит  связывание  Ig  со  специализированными  тканевыми 

103

рецепторами 

(FcRs) 

на 

мембранах 

эффекторных 

клеток, 

либо 

с 

эффекторными  молекулами  (например,  компонентами  комплемента).  В-

клеточный  рецептор,  являющийся  иммуноглобулином,  связан  с  мембраной 

В-лимфоцита и не выполняет эффекторной функции, поскольку его С-регион 

погружен в мембрану клетки.  

Существует  5  основных  изотипов  H  цепей  (μ,  δ,  γ,  ε,  α)  и  2  изотипа  L-

цепей  (κ  и  λ).  В  зависимости  от  изотипа  тяжелых  цепей,  представленных  в 

молекуле  иммуноглобулина,  выделяют  5  основных  вариантов  С-регионов  и, 

соответственно,  5  классов  иммуноглобулинов.  Греческие  буквы  изотипов  H 

цепей  μ,  δ,  γ,  ε,  α  соответствуют  латинским  буквам,  которыми  обозначают 

класс иммуноглобулина – IgM,  IgD, IgG, IgE и IgA. С-регионы этих  классов 

иммуноглобулинов 

обеспечивают 

активацию 

разных 

эффекторных 

механизмов. L- цепи в иммуноглобулине, представляемые κ или λ изотипами, 

не влияют на функциональные особенности разных классов антител. 

Формирование гена BCR.  

Чтобы  раскрыть  природу  разнообразия  антигенраспознающих  структур 

следует обратить внимание на особенности генетической детерминации этих 

молекул.  В  формировании  легких  и  тяжелых  цепей  иммуноглобулинов 

участвуют  кластеры  генов,  которые  расположенные  на  разных  хромосомах 

(2,  22,  14)  и  носят  название  V,  D,  J,  C.  Легкие  цепи  кодируют  V,  J,  C  гены, 

тяжелые  цепи  –  гены  V,  D,  J,  C.  Вариабельную,  антигенсвязывающую  часть 

рецептора  кодируют  гены  V,  D,  J.  Ген  С  кодирует  константную  часть 

рецептора, изменчивость, которой существенно меньше. Каждый из генов V, 

D,  J,  C,  кодирующих  легкие  и  тяжелые  цепи  B-клеточного  рецептора,  имеет 

по  несколько  аллельных  вариантов  (таблица  7),  поэтому  один  и  тот  же 

участок 

рецептора 

может 

быть 

закодирован 

разными 

аллелями, 

незначительно различающимися по последовательности нуклеотидов. 

В  процессе  созревания  про-В-лимфоцита  из  каждого  кластера  генов 

случайным  образом  выбирается  только  один  аллельный  вариант,  а  затем 

104

выбранные  аллели  последовательно  «сшиваются».  Этот  механизм,  при 

представленном в таблице полиморфизме, обеспечивает формирование всего 

10

6

 вариантов BCR. Ген TCR формируется подобным образом, но количество 

возможных сочетаний V, D, J, C генов при этом несколько больше – 6*10

6

. 

Таблица  7  –  Количество  аллельных  вариантов  генов  в  кластерах, 
кодирующих легкие и тяжелые цепи иммуноглобулинов 

Кластеры генов 

Легкие цепи 

Тяжелая цепь 

κ 

λ 

Н 

V (Variable) 

34-38 

29-33 

38-46 

D (Diversity) 

0 

0 

23 

J (Joining) 

5 

4-5 

6 

C (Constant) 

1 

4-5 

9 

Однако  даже  такое  количество  вариантов  рецепторов  не  в  состоянии 

обеспечить ответ  на все  разнообразие антигенов, нас окружающих.  Поэтому 

существует  еще  один  механизм,  значительно  увеличивающий  количество 

возможных  вариантов  рецепторов:  из  вновь  сформированного  гена  BCR  в 

случайно выбранном месте удаляется небольшой участок. В результате этого 

процесса  происходит  сдвиг  рамки  считывания.  Как  известно,  рецептор  это 

белок, 

представляющий 

собой 

определенную 

последовательность 

аминокислот, 

которую 

в 

ДНК 

кодирует 

соответствующая 

последовательность  нуклеотидов.  Три  последовательно  расположенных 

нуклеотида  (триплет)  кодируют  одну  аминокислоту,  и  выпадение  даже 

одного  из  нуклеотидов  в  первой  тройке  приведет  к  полному  изменению 

последовательности  нуклеотидов  в  каждом  последующем  триплете.  Таким 

образом,  случайное  удаление  оснований  приводит  к  сдвигу  рамки 

считывания,  при  этом  образуются  уже  совершенно  иные  комбинации 

нуклеотидов  в  триплетах,  и,  значит,  будут  кодироваться  совершенно  другие 

аминокислоты.  После  того,  как  произошла  случайная  вырезка,  ген, 

кодирующий  BCR,  больше  не  меняется  до  достижения  В-лимфоцитом 

зрелости.  В  результате  сдвига  рамки  считывания  возможное  разнообразие 

рецепторов  иммуноглобулинов  значительно  увеличивается  и  достигает 

105

5*10

13

.Это  огромное  количество,  которое  теоретически  может  обеспечить 

взаимодействие  с  любым  антигеном.  Описанные  механизмы  позволяют 

обеспечить  универсальность  иммунного  ответа.  Следует  также  обратить 

внимание  на  то,  что  процесс  формирования  рецепторов  лимфоцитов  идет 

абсолютно  случайным  образом  и  не  зависит  от  того  с  какими  антигенами 

встречалась иммунная система. 

Поскольку 

генетический 

код 

антигенраспознающих 

рецепторов 

формируется по воле случая, а возможное количество их вариантов огромно, 

логично предположить, что эти рецепторы будут проявлять специфичность: 



к  экзогенным  антигенам,  например,  инфекционным  –  лимфоцитам  с 

такими  рецепторами  с  большой  вероятностью  найдется  полезное 

применение; 



к  эндогенным  антигенам  –  а  это  значит,  что  появятся  потенциальные 

родоначальники  аутореактивных  клонов  клеток,  способных  вызвать 

аутоиммунное заболевание;  



возможен также вариант, когда в природе не существует лигандов к вновь 

сформированному  рецептору.  В  результате  пролиферации  лимфоцитов  с 

такими рецепторами будут образовываться клоны «бесполезных» клеток; 



и,  наконец,  в  результате  случайности  могут  сформироваться  дефектные 

рецепторы, неспособные взаимодействовать с антигенами. Лимфоциты, с 

такими рецепторами также будут пополнять клоны бесполезных клеток. 

Селекция В-лимфоцитов 

Таким  образом, формирующиеся случайным образом рецепторы смогут 

связывать  не  только  чужеродные  антигены,  но  и  антигены  собственных 

тканей организма и это является первопричиной аутоиммунных заболеваний. 

Можно  сказать,  что  аутоиммунные  заболевания  являются  своего  рода 

«расплатой»  за  универсальность  иммунного  ответа,  которую  дарит 

случайность.  Однако  в  организме  человека  существует  специальный