Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

106

защитный  механизм,  способствующий  удалению  как  аутореактивных,  так  и 

«бесполезных»  клонов  лимфоцитов.  Этот  механизм  называется  селекция. 

Осуществляется селекция лимфоцитов в два этапа: 



центральная селекция – происходит в костном мозге (у В-лимфоцитов) и 

тимусе (у Т-лимфоцитов). 



периферическая  селекция  –  начинается  после  того  как  лимфоциты 

покидают центральные органы иммунной системы. 

Центральная  селекция  В-клеток

.  Предшественники  В-лимфоцитов 

образуются  в  костном  мозге  из  гемопоэтической  стволовой  клетки.  Здесь 

пре-В-лимфоциты  формируют  свой  антигенраспознающий  рецептор  (IgM), 

экспрессируют его на поверхности и становятся незрелыми В-лимфоцитами. 

Далее  в  процессе  созревания  эти  клетки  тестируются  на  способность 

реагировать  с  собственными  антигенами,  т.е.  на  аутореактивность. 

Микроокружение 

костного 

мозга, 

стромальные 

клетки, 

плотно 

контактирующие  с  развивающимися  лимфоцитами,  создают  условия  и 

обеспечивают  сигналы  для  созревания  В-лимфоцитов.  Так,  незрелые  В-

лимфоциты,  слабо  взаимодействующие  с  какими-либо  антигенами  на 

стромальных или других клетках костного мозга, а также лимфоциты вообще 

не  провзаимодействовавшие  с  антигенами  микроокружения  костного  мозга, 

продолжают  процесс  созревания  и  покидают  костный  мозг.  Если  же  вновь 

образованный  рецептор  незрелого  В-лимфоцита  сильно  провзаимодействует 

с  собственными  антигенами,  представленными  микроокружением  костного 

мозга,  то  клетка  с  таким  рецептором  прекращает  процесс  созревания  и 

погибает.  Таким  способом  удаляются  явно  аутореактивные  В-лимфоциты. 

Однако  центральная  селекция  не  идеальна,  и  некоторые  аутореактивные 

клоны В-лимфоцитов все-таки могут выходить из костного мозга и попадать 

на периферию. Следующий этап селекции идет на периферии.  

Периферическая  селекция  В-лимфоцитов. 

Наивный  В-лимфоцит, 

несущий  на  своей  поверхности  IgM  и  IgD  (функция  последнего  не  совсем 

понятна),  попадает  в  кровоток,  а  оттуда  через  эндотелий  поскапиллярных 

107

венул  в  периферические  лимфоидные  органы,  в  частности  в  лимфатические 

узлы.  Такое  направление  движения  обусловлено  тем,  что  наивный  В-

лимфоцит  экспрессирует  специальные  рецепторы  к  молекулам  адгезии 

эндотелия  сосудов  лимфатических  органов  (этапы  экстравазации  и 

необходимые  для  этого  молекулы  адгезии  описаны  в  разделе  «Защитная 

система  слизистых  оболочек  и  кожи»).  Таким  образом,  наивная  В-клетка  из 

кровотока  может  попасть  только  в  MALT  или  лимфатический  узел,  в 

котором 

находятся 

скопления 

дендритных 

клеток 

и 

макрофагов, 

мигрирующих  сюда  из  слизистых  оболочек  и  тканей  после  фагоцитоза 

патогенов,  проникших  в  организм.  Основной  функцией  ДК  и  МФ  в 

лимфатическом  узле  является  презентация  ранее  фагоцитированных 

антигенов лимфоцитам. Длительность жизни наивного В-лимфоцита 4-6 дней 

– в течение этого времени клетки рециркулируют из лимфы в кровь и опять в 

лимфоидные  органы  пока  не  встретят  специфичный  к  своим  рецепторам 

антиген.  После  встречи  с  антигеном  лимфоцит  прекращает  рециркуляцию, 

получает  сигнал  к  пролиферации  и  дифференцировке  и  одновременно 

утрачивает  возможность  входить  в  лимфатический  узел  через  высокий 

эндотелий, поскольку изменяются экспрессируемые им рецепторы. Наивный 

В-лимфоцит,  не  нашедший  свой  антиген  за  отведенный  период,  погибает, 

поскольку, с большой вероятностью, он «бесполезный» или аутореактивный. 

Другой  защитный  механизм  срабатывает,  если  наивный  В-лимфоцит 

встречает свой антиген в кровотоке, с определенной вероятностью эта клетка 

аутореактивная.  Однако  любой  наивный  В-лимфоцит  после  встречи  с 

антигеном  утрачивает  способность  войти  в  лимфатический  узел,  а  без 

контакта с дендритной клеткой, которая находится в лимфатическом узле, он 

погибает.  Таким  способом  устраняются  из  циркуляции  аутореактивные  и 

«бесполезные» В-лимфоциты. 

Тем не менее, в нашем организме все-таки остаются аутореактивные  В-

лимфоциты.  Это  легко  доказать,  если  определить  у  любого  из  нас  титр 

аутоантител, 

например, 

к 

тиреоглобулину 

или 

тиропероксидазе, 

108

антинуклеарные  антитела,  ревматоидный  фактор  и  др.  Но  эти  аутоантитела 

присутствуют  лишь  в  небольшом  титре.  Это  связано  с  тем,  что  для 

эффективной  продукции  антител  необходимы  Т-хелперы,  однако  Т-

лимфоциты также проходят селекцию, но более жесткую, чем В-лимфоциты. 

Формирование TCR и селекция Т-лимфоцитов 

Т-клеточный  рецептор  имеет  некоторые  отличия  от  В-клеточного 

рецептора. TCR имеет только один антиген связывающий участок, у BCR 

их два, и существует TCR только в мембраносвязанной форме, в то время 

как  BCR  может  быть  представлен  и  в  секреторной  форме  (антитело). 

Механизм  распознавания  антигенов  также  отличен.  BCR  может 

распознавать  интактный  антиген  напрямую,  в  то  время  как  TCR 

распознает антиген презентированный в комплексе с молекулами МНС. 

Тем  не  менее,  в  целом,  В-клеточный  и  Т-клеточный  рецепторы 

имеют  очень  схожую  структуру.  Т-клеточный  рецептор  состоит  из  2 

цепей, которые называются α и β, и связаны между собой дисульфидными 

связями. Так же, как и BCR, антигенраспознающий рецептор α:β Т-клеток 

имеет  2  основные  части  –  V-регион  и  C-регион.V-регион  T-клеточного 

рецептора по своей структуре очень похож на Fab-фрагмент В-клеточного 

рецептора.  Очень  небольшое  количество  Т-клеток  имеют  γ:δ  Т-клеточный 

рецептор.  Функции  γ:δ  Т-клеток  (CD3+CD4-CD8-)  отличны  от  функций  α:β 

Т-лимфоцитов и подробно описаны в главе «Врожденный иммунитет». 

α-цепь  TCR  кодируется  так  же,  как  легкая  цепь  BCR  кластерами 

генов  V,  J  и  С.  β-цепь  TCR  –  кластерами  генов  V,  J,  D  и  С.  Механизм 

формирования  зрелого  гена  Т-клеточного  рецептора  схож  с  механизмом 

формирования  BCR  (случайный  выбор  вариантов  генов,  их  реанжировка  и 

сдвиг рамки считывания). Однако, в связи с большим количеством аллелей 

J-генов, количество возможных вариантов TCR составляет 10

18

.  

109

Селекция Т-лимфоцитов 

После  того  как  Т-клеточный  рецептор  сформирован  начинается 

селекция 

Т-лимфоцитов 

с 

целью 

удаления 

аутореактивных 

и 

«бесполезных»  клонов.  Селекция  Т-клеток,  как  и  В-лимфоцитов, 

подразделяется на центральную и периферическую. 

Центральная 

селекция 

Т-лимфоцитов. 

Предшественники 

Т-

лимфоцитов,  как  и  В-лимфоцитов,  образуются  в  костном  мозге,  но  для 

завершения  их  развития  микроокружение  костного  мозга  не  является 

достаточным.  Созревание  Т-клеток  осуществляются  в  тимусе,  что  и 

определило их название – Т-лимфоциты (тимусзависимые лимфоциты).  

Предшественник  Т-клеток  (проТ-лимфоцит)  покидает  костный  мозг  и 

мигрирует в подкапсульную зону тимуса. ПроТ-лимфоцит не имеет на своей 

поверхности  молекул,  являющихся  маркерами  зрелых  Т-лимфоцитов  –  CD4, 

CD8,  а  также  Т-рецепторного  комплекса  (ТCR-CD3),  включающего  в  себя 

сигнальную  молекулу  CD3  и  непосредственно  Т-клеточный  рецептор.  В 

подкапсульной  зоне  тимуса  под  влиянием  микроокружения,  цитокинов  и 

гормонов  тимуса  начинает  формироваться  ген  Т-клеточного  рецептора. 

Экспрессия  TCR  знаменует  превращение  проТ-лимфоцита  в  незрелый  Т-

лимфоцит  (преТ-лимфоцит)  с  фенотипом  ТCR-CD3+CD4+CD8+,  т.е.  клетку, 

которая экспрессирует на своей поверхности комплекс ТCR-CD3 и молекулы 

CD4  и  CD8.  Созревание  преТ-лимфоцитов  происходит  в  процессе  их 

продвижения  из  кортикальной  зоны  тимуса  в  медуллярную.  Кортикальная 

строма  представлена  преимущественно  эпителиальными  клетками  с 

длинными 

ветвистыми 

отростками, 

экспрессирующими 

на 

своей 

поверхности  в  большом  количестве  MHC I  и  II  классов.  Макрофагов  и 

дендритных  клеток  в  строме  кортикального  слоя  немного.  Мигрирующие 

через  корковую  зону  преТ-лимфоциты  движутся  через  густые  сплетения 

отростков эпителиальных клеток, при этом постоянно контактируют своими 

TCR  с  молекулами  МНС I  и  II  классов.  Поскольку  изначально  преТ-

110

лимфоцит  экспрессирует  на  своей  поверхности  и  молекулу  СD4  и  молекулу 

СD8,  он  может  взаимодействовать  как  с  МНС  класса  I,  так  и  класса  II. 

Считается, что окончательный фенотип лимфоцита будет зависеть от  того, с 

какой из молекул МНС  впервые связался его TCR: если с МНС класса II, то 

экспрессия молекул СD8 прекращается и клетка приобретает фенотип СD4+, 

если с молекулой МНС класса I, то Т-лимфоцит становится СD8+ клеткой.  

Если TCR пре-Т-лимфоцита оказался неспособен провзаимодействовать 

с  молекулами  МНС  класса  I  или  МНС  класса  II  –  значит,  такая  клетка  не 

сможет выполнять функции лимфоцита, и она погибает. Этот  процесс носит 

название 

положительная селекция

. 

В  медуллярной  зоне  тимуса  начинается 

отрицательная  селекция 

CD4+Т-лимфоцитов.  Здесь  преобладающим  типом  стромальных  клеток 

являются  дендритные  клетки,  в  меньшем  количестве  встречаются 

специализированные медуллярные эпителиоциты, еще реже – макрофаги. На 

дендритных  и  эпителиальных  клетках  тимуса  презентированы  собственные 

антигены организма. Известно, что каждая клетка содержит все структурные 

гены  и,  теоретически,  может  синтезировать  абсолютно  любой  белок  нашего 

организма.  Механизм  премирования  тимических  антигенпрезентирующих 

клеток  аутоантигенами  до  конца  неясен.  Существует  специальный  белок  – 

продукт  гена  AIRE  (от  Autoimmunity  regulator),  содержащий  домены, 

предназначенные  для  взаимодействия  с  ДНК.  Этот  белок  может 

активировать  в  антигенпрезентирующих  клетках  медуллярной  зоны  тимуса 

гены  различных  собственных  белков  и  индуцировать  их  синтез.  Вследствие 

этого,  дендритные  клетки  способны  в  комплексе  с  молекулами  МНС  I  и  II 

классов  презентировать  практически  все  собственные  белки  организма. 

Исключением 

являются 

только 

аутоантигены, 

локализованные 

в 

антигенпривилегированных органах. К таким органам относятся щитовидная 

железа,  семенники,  внутренние  среды  глаза,  а  также  частично  центральная 

нервная система.