Файл: Лекции по клинической иммунология и аллергологии_2014.pdf

156

рода поллютанты, считаются факторами, способствующими инфицированию 

туберкулезом. 

В том случае, если микобактерии все-таки преодолевают первую линию 

обороны  и  проникают  в  организм  человека,  активируются  факторы 

врожденного 

иммунитета 

(комплемент, 

нейтрофилы, 

макрофаги 

и 

дендритные  клетки),  осуществляющие  фагоцитоз  и  способствующие 

развитию  местной  воспалительной  реакции.  Способностью  стимулировать 

фагоцитоз  обладают  и  сами  микобактерии.  На  их  клеточной  поверхности 

присутствует полисахарид арабиноманан, являющийся лигандом для TLR2 и 

TLR4  рецепторов  фагоцитов.  Взаимодействие  этих  TLR-рецепторов 

фагоцитов  с  арабиномананом  клеточной  стенки  микобактерий  способствует 

адгезии  микроорганизмов  к  фагоцитирующим  клеткам  и  последующему 

фагоцитозу.  Для  связывания  и  интернализации  микобактерий  МФ  могут 

использовать  и  другие  неспецифичные  рецепторы,  как  например, 

scavenger 

receptors

  (от  англ.  «сборщики  мусора»),  которые  связывают  любые 

липопротеины и полисахариды, за что и получили свое название. Еще одной 

особенностью  микобактерий  является  способность  активно  связывать 

маннозо-связывающий  протеин  и  запускать  лектиновый  путь  активации 

комплемента.  С  одной  стороны  активация  СК  приводит  к  опсонизации 

бактерии  С3b  компонентом  комплемента,  что  способствует  адгезии  МТ 

макрофагом  посредством  CR3-рецептора.  С  другой  стороны,  активация 

комплемента  приводит  быстрому  накоплению  в  месте  проникновения 

бактерий большого количества хемоаттрактантов С3а и С5а, привлекающих в 

очаг  нейтрофилы.  При  проникновении  небольшого  количества  МТ 

нейтрофилы  быстро  их  элиминируют  с  помощью  перекисных  радикалов, 

синтезируемых  в  процессе  «кислородного  взрыва».  При  массивном 

поступлении  бактерий  в  организм  в  процесс  обязательно  включаются 

макрофаги и дендритные клетки. Механизм разрушения МТ при фагоцитозе 

их  МФ  и  ДК  связан,  главным  образом,  с  лизосомальными  ферментами, 

которые изливаются в фагосому. Однако из-за того, что клеточная стенка МТ 

157

содержит  сульфатиды,  препятствующие  слиянию  фагосомы  с  лизосомой, 

микроорганизмы могут длительное время персистировать в фагоцитах (МФ и 

ДК),  мигрировать  с  ними  в  региональные  лимфатические  узлы  и  даже  в 

другие  ткани.  Миграция  инфицированных  МТ  макрофагов  по  организму 

является 

фактором, 

способствующим 

развитию 

внелегочных 

форм 

туберкулеза.  В  настоящее  время  известно,  что  у  лиц  страдающих  только 

внелегочным 

туберкулезом, 

определяется 

высокая 

активность 

нейтрофильного  фагоцитоза  и  неспецифических  факторов,  препятствующих 

развитию  в  легких  туберкулезного  процесса.  Нейтрофилы  в  норме  не 

выходят  в  паренхиматозные  органы  и  кости,  поэтому  МТ,  попадающие  с 

мигрирующими  макрофагами  в  различные  органы,  имеют  там  больше 

шансов  выжить,  чем  в  случае  проникновения  через  слизистые  дыхательных 

путей. 

Инфицирование  микобактериями  и  развитие  нейтрофильного  ответа  с 

активацией 

комплемента 

может 

сопровождаться 

клиникой 

острой 

пневмонии,  но  может  протекать  и  бессимптомно,  особенно  в  тех  случаях, 

когда  благодаря  активации  комплемента  и  дегрануляции  тучных  клеток 

создается  хороший  водный  барьер  и  активный  выход  жидкости  из  сосудов 

препятствует  диффузии  цитокинов  в  кровяное  русло.  После  того  как 

нейтрофилы  фагоцитируют  и  разрушат  все  свободные  микобактерии, 

активация комплемента прекращается и водный барьер исчезает. Однако МТ 

продолжают  персистировать  в  макрофагах  и  дендритных  клетках  и  вместе  с 

ними мигрируют в региональные лимфатические узлы.  

В норме макрофаги и дендритные клетки секретируют цитокины до тех 

пор, пока не произошло полное разрушение фагоцитированного объекта.  Но 

поскольку  при  МТ  инфицировании  фагоцитоз  незавершенный  –  фагоциты 

продолжают  постоянно  секретировать  ИЛ-1,  ИЛ-6,  ИЛ-10  и  ФНО-α.  В 

отсутствие  водного  барьера  провоспалительные  цитокины  свободно 

проникают  в  сосуды  и  поступают  в  циркуляцию.  Это  сопровождается 

характерной клинической симптоматикой. Так, ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6 вызывают 

158

повышение  температуры.  ФНО  подавляет  аппетит  и  нарушает  всасывание, 

что при длительном течении туберкулезного процесса приводит к похуданию 

вплоть  до  кахексии.  Еще  одним  эффектом  ФНО  является  стимуляция 

экспрессии  молекул  адгезии  в  свободной  циркуляции,  благодаря  чему 

лейкоциты  активно  выходят  из  кровяного  русла  и  инфильтрируют  ткани, 

развивается  лейкопения.  Но  может  быть  и  лейкоцитоз,  обусловленный 

высокой  секрецией  ИЛ-1  и  ФНО,  стимулирующих  выход  лейкоцитов  из 

костномозгового  депо.  ИЛ-6  усиливает  синтез  белков  острой  фазы,  поэтому 

развивается диспротеинемия и повышение СОЭ. 

Выделяемые цитокины обладают хемоаттрактивными свойствами для Т-

лимфоцитов,  которые  мигрируют  и  скапливаются  вокруг  макрофагов  и 

дендритных 

клеток, 

инфицированных 

микобактериями, 

участвуя 

в 

формировании  гранулемы.  ФНО  стимулирует  размножение  фибробластов 

вокруг  гранулемы.  При  высокой  активности  пролиферации  фибробласты 

образуют  вокруг  гранулемы  фиброзный  каркас,  который  препятствует 

спаданию  стенок  полости,  образующейся  вследствие  казеозного  распада 

центральной части гранулемы – формируется каверна.  

Аналогичные  процессы  происходят  в  региональных  лимфатических 

узлах. Здесь под действием цитокинов, главным образом дендритных клеток, 

происходит инфильтрация и склерозирование лимфатических узлов, которые 

еще длительное время могут оставаться гнездом туберкулезной инфекции.  

При  нормальном  функционировании  врожденной  системы  иммунитета, 

участия  специфической  иммунной  защиты  против  микобактерий  может  не 

понадобиться.  Однако  в  ряде  случаев,  механизмов  врожденного  иммунитета 

оказывается  недостаточно.  Тогда  в  борьбу  с  туберкулезной  инфекцией 

включается 

система 

приобретенного 

иммунитета 

и 

формирует 

специфический, адресный иммунный ответ к возбудителю туберкулеза. 

Активация  адаптивного  иммунного  ответа  начинается  с  презентации 

антигенов  туберкулезных  бактерий  антигенпрезентирующими  клетками. 

АПК 

в 

микроокружении 

лимфатических 

узлов 

стимулируют 

159

дифференцировку  наивных  CD4+-лимфоцитов  в  Т-хелперы  1  типа. 

Активированные 

Т

Н

1, 

благодаря 

наличию 

молекул 

адгезии 

на 

активированном  провоспалительными  цитокинами  эндотелии  сосудов  могут 

возвращаться  в  легкие,  где  в  кооперации  с  макрофагами  формируют 

гранулемы.  В  случае  туберкулезной  инфекции  основной  функцией  Т

Н

1 

является 

усиление 

бактерицидной 

активности 

макрофагов, 

которое 

происходит  при  взаимодействии  молекул  CD40L  лимфоцита  с  молекулами 

CD40  на  макрофагах,  а  также  под  влиянием  ИФ-γ.  Кроме  того,  Т

Н

1 

уничтожают  макрофаги  инфицированные  МТ,  активируя  на  их  поверхности 

Fas рецепторы и выделяя лимфотоксин α.  

Кроме  Т-хелперов  при  туберкулезной  инфекции  могут  активироваться 

Т-киллеры.  Это  объясняется  тем,  что  персистирующие  внутри  фагоцита 

микобактерии  могут  попадать  в  цитоплазму  клеток,  а  цитоплазматические 

белки  экспрессируются  в  комплексе  с  молекулами  МНС  I  класса. 

Чужеродные  белки  в  комплексе  с  МНС  I  класса  распознают  CD8+  клетки. 

Эти  лимфоциты  также  могут  распознавать  микобактериальные  антигены, 

связанные  с  молекулами  CD1.  Основной  функцией  Т-киллеров  является 

уничтожение  МФ  и  ДК,  инфицированных  микобактериями.  Поэтому  в  тех 

случаях, когда Т-киллеры достаточно активны, распространение  инфекции с 

помощью  МФ  и  ДК  не  происходит,  а  значит  и  вероятность  развития 

внелегочных форм туберкулеза в этом случае будет значительно ниже. 

МФ  могут  презентировать  антиген  и  неклассическим  способом  с 

помощью  молекулы  CD1,  которая  связывает  растворимые  антигены,  в 

частности  антигены  поставляемые  нейтрофилами.  Эти  же  растворимые 

антигены  могут  презентировать  В-лимфоциты.  В  результате  такой 

презентации  активнее  всего  образуются  Т

Н

2.  Этому  также  способствует 

синтез  макрофагами  ИЛ-10,  который  подавляет  образование  Т

Н

1.  Таким 

образом,  в  зависимости  от  имеющихся  условий,  преобладающей  фракцией 

могут либо Т-хелперы 1 типа, либо Т-хелперы 2типа. 

160

Установлено,  что  при  тяжелых  формах  туберкулеза  превалирует  Т

Н

2 

ответ  и  имеется  недостаточность  Т

Н

1  ответа.  Известно  также,  что 

вероятность развития внелегочных форм туберкулеза существенно выше, при 

сниженном количестве Т-хелперов 1 типа и Т-киллеров.  

В  целом,  значение  гуморального  иммунитета  в  противотуберкулезной 

защите минимально. Противотуберкулезные антитела практически не имеют 

протективного  значения,  поскольку  микобактерии  в  свободном  виде  в 

организме  находятся  очень  недолго.  И  даже  связываясь  с  микобактерией, 

антитела  активируют  комплемент,  тем  самым  стимулируют  фагоцитоз,  что 

еще  более  увеличивает  шансы  МТ  стать  недостижимыми  для  воздействия 

иммунной 

системы. 

Кроме 

того, 

доминирование 

Тh2 

ответа 

на 

туберкулезную инфекцию может сопровождаться появлением аллергических 

реакций. 

Аллергическими 

проявлениями 

может 

сопровождаться 

туберкулезное  поражение  глаз,  кожи,  почек,  синовиальной  оболочки. 

Туберкулезный  процесс  может  быть  ассоциирован  и  с  аутоиммунными 

реакциями,  что  связано  со  схожестью  белков  теплового  шока  в  клетках 

человека и микобактерий (четвертый фактор вирулентности).  

Одним из признаков вовлечения в ответ на МТ адаптивного иммунитета 

является  развитие  реакции  гиперчувствительности  замедленного  типа  на 

внутрикожное  введение  микобактериального  антигена.  Реакция  обусловлена 

миграцией 

антигенспецифических 

Т-лимфоцитов 

в 

место 

введения 

туберкулина,  представляющего  собой  вытяжку  из  разрушенных  МТ, 

развивающаяся  в  срок  от  48  до  72  часов  (проба  Манту).  Однако  при  оценке 

результатов  пробы  Манту  следует  иметь  в  виду,  что  отсутствие  реакции  на 

туберкулин  не  свидетельствует  об  отсутствии  инфекции  в  организме,  но 

говорит только об отсутствии активных антигенспецифичных Т-лимфоцитов. 

С  другой  стороны,  гиперергическая  реакция  на  введение  туберкулина 

свидетельствует о наличии инфицирования, но не обязательно заболевания. 

Особенности  микобактерий  обусловливают  сложности  в  лечении  этой 

инфекции.  Поскольку  микобактерии  «живут»  в  макрофагах,  то  эффективны